药物知识产权保护的第二道防线：晶型
2017-11-08 强森 药渡
晶型对药物有多重要？简单回答，你研究不明白它，你就很容易被别人明明白白的研究，而在这之后，前期研究的成果将前功尽弃，之后研究的内容也将毫无价值，这种案例在药物发明过程中，屡见不鲜，故其重要性，不言而喻。
晶型对药物有多重要？简单回答，你研究不明白它，你就很容易被别人明明白白的研究，而在这之后，前期研究的成果将前功尽弃，之后研究的内容也将毫无价值，这种案例在药物发明过程中，屡见不鲜，故其重要性，不言而喻。而近年来，晶型专利授权门槛的提高，也更加看出国家知识产权局对于药物晶型这块新颖性、创造性等问题的重视，故如何搞明白在研药物的晶型？如何写好一份晶型专利？如何掌握好晶型专利中的细节问题，至关重要！
药物晶型及其专利的重要性
对于药物而言，在早期开发，当先导化合物优化为候选药物准备进入开发阶段时，候选药物能否成药至关重要，晶型就是影响药物成药性的重要组成之一。药物因晶型不同，可能具有不同的生物利用度、溶解度、熔点、化学物理稳定性等，进而影响药物的安全性、有效性。故而，在技术层面，“好”的药物晶型往往能够提高药物的生物活性、API的热力学稳定性、制剂的稳定性，且利于制剂成型。
而在专利层面，晶型药物专利的重要性在于：对于原研药企，通过申请药物晶型专利能够获得技术保护，在延长基础专利保护期的同时可形成对仿制药企业的专利障碍；对于仿制药企，通过研发不同的药物晶型并请求专利保护，能够绕开原研药厂的专利屏障，在与原研药企的竞争中另辟蹊径，在市场中博取一席之地。
我国晶型专利申请情况
近30年以来，药物晶型这一技术领域在中国专利申请数量上的整体趋势：1985~1994 年，在此期间该类专利总体申请量仅为30件(占总量0.8%)，每年仅提出零星几件专利申请；1995~2004年，专利申请总量为471件(占总量12.4%)，年均申请量为47件，年均增长率达114.9%；2005~2014年，专利的总体申请量高达3009件(占总量78.9%)，年均申请301件，而年平均增长率高达147.9%，其中，仅在2013年度，申请量就高达477件。
图1：药品晶型专利年度申请趋势(智慧芽数据库)
各国申请人在中国的药物晶型领域的专利申请情况，如下：中国2116件，占总量55.5 %，位居首位；美国651件，占总量17.1%，德国、印度和瑞士3国平均申请量为144件(共计432件，占总量11.3%)。可以看出，中国、美国、德国、印度及瑞士排名前5位国家的专利申请高达总量的83.9% ，而其余国家或地区申请量仅占16.1% 。
图2：申请人分布(智慧芽数据库)
国内，恒瑞医药集团与诺华制药(Novatis)各申请了62件晶型专利，并列第一；中国医学科学院药物研究所、青岛蓝盛洋医药科技、天津药物研究院、上海医药工业研究院等多家制药企业或研究机构在晶型专利的申报量上也高达40多件；此外，苏州晶云药物科技公司，作为一家成立于2011年的专注于药物晶型开发的科研企业，其在短短的4年中，申报了30余件晶型专利。
图3：国内专利申请人排名
晶型专利与化合物专利的“渊源”
一个药物的开发，通常会采取申请一系列专利对药品进行布局，从而形成层层保护，延长产品的专利期。大型制药企业，通常都会在一个新药化合物的诞生以后，逐渐通过形成“化合物”、“晶型”、“制剂”、“制备方法”、“化合物用途”等专利链或专利池，不难看出，晶型专利是位于最为核心的化合物专利之后的第一层保护，也是极其重要的一层战壕。那么，对于研发人员来说，了解化合物专利和晶型专利的一些关联就很有必要了。
首先，化合物专利是请求保护具有特定化学结构的化合物的发明，是对化合物分子内的结构和组成的表述和限定，并以此来区分其他化合物和确认保护范围，并不涉及化合物分子的空间排列等其他属性，而晶型专利则是请求保护特定具体化合物的特定晶体形式或者特定微观空间排列，仅仅采用分子结构或组成是无法对晶型进行准确和清楚描述的。与化合物专利相反，晶型专利虽然与化合物结构有关，但是并不强调分子内部结构和构成，而是关注化合物分子之间的空间位置和排列关系。另外，化合物专利关注化合物结构不同及其带来的技术效果，而晶型专利则强调化合物分子在空间排列上的不同及其所产生的效果改进。由此可见，晶型专利与化合物专利分别关注药物化合物的不同微观层面，并不存在包含关系，也非上下位概念，而是并列的专利类型。
其次，专利审查指南关于化合物专利创造性的判断是基于化合物的构效关系而设定的，而且对“结构接近的化合物”的认定也是以化合物与已知化合物在结构上存在区别特征为前提条件，因为与已知化合物结构相同的化合物不具有新颖性，其创造性更无从谈起。因此，将化合物专利分别按照结构相近或不相近而设定不同的审查标准和要求，符合本领域技术人员的知识背景和通常认知。而对药物晶型专利而言，同一化合物的新晶型与其他已知晶型必然具有相同的化学结构，使得以“结构上是否接近”为特征的化合物专利创造性审查规定失去了前提和基础。因此，适用化合物专利创造性标准来审查晶型专利的合理性也是值得商榷。
再次，专利审查指南并没有针对晶型专利提供特别的具体规定。一方面，从法律适用规则来讲，晶型专利在没有特别规定的情况下应当适用创造性的一般审查规则，另一方面也说明指南在立法上也没有将晶型专利作为特例适用特别规定的本意，因此，在实际审查中也无需适用特别规定。按照一般发明的审查方法完全可以很好地解决问题。所以，在药物晶型专利创造性审查有明确规则可依、且没有出现不可接受的审查结果的情况下，没有必要对化合物专利的审查标准进行扩大或类推解释并适用于药物晶型专利。而且化合物专利这一概念对本领域技术人员来讲也是明确的，具有特定的含义，也不宜对其进行扩大解释。
晶型专利涉及的关键表征技术
保护晶型的权利要求，一般采用空间群、晶胞尺寸、晶胞中分子数等晶胞参数进行表征，或采用X射线衍射(通常为粉末衍射XRPD)、热分析、固态核磁、红外光谱、拉曼光谱、熔点等参数进行表征；一般认为，最直接的证据是单晶衍射，但是由于很多药物无法制备药用晶型的单晶，所以一般采用粉末衍射，目前粉末衍射被认为是极其可靠的依据。
X射线粉末(单晶)衍射
首先，要知道，X射线衍射谱图与化合物晶型的对应关系如同指纹和个人的关系一样，是一一对应的；一套完整的X射线衍射谱图与一个化合物的一种晶型是对应的；不存在两套完全相同的X射线衍射谱图是由不同晶型的不同物质获得的可能性。
目前，X射线衍射图谱对权利要求的限定类型包括全谱限定型、主要衍射峰限定型(5条以上)、部分衍射峰限定型(3～4条)、1或2条衍射峰限定型以及与其他参数共同限定型。权利要求中采用X射线衍射谱图或数据进行限定的首要要求是能够清楚地限定其保护范围，并能够将其限定的晶体类型与现有的晶体类型区别开来。
国内晶型专利诉讼案件举例
阿德福韦酯 晶型专利 ~ 新颖性
案件概况：
2007年3月7日，国家知识产权局公告授予名称为“阿德福韦酯结晶形态及其制备方法”的第02148744.8号(下称744号)发明专利权，申请日为2002年11月19日，专利权人~天津药物研究院。2008年8月27日，请求人~江苏正大天晴药业股份有限公司向专利复审委员会提出无效宣告请求。请求人认为，其申请日为2002年7月8日、公开日为2003年2月12日的第02137905.X号(下称905号)中国发明专利申请构成了744号专利的抵触申请，影响了744号专利的新颖性。该案最终以复审委决定维持专利权人修改后的专利有效的结果结案。
案件焦点：
分歧焦点就在于如何判断两份峰型、峰强度和峰位置都大致相同的XRD谱图，是否属于同一种晶型。请求人认为峰位置尤其是强峰位置的匹配非常重要，而相对强度则误差较大，变化趋势一致即可；而专利权人则认为判定两晶型是否相同时必须比较最强衍射峰位置以及强度位列前8～10位所有衍射峰的位置以及强度的匹配，其中，小角度强峰的匹配对于晶型异同的判断非常重要，744号专利权利要求1中2θ =3.68的峰、以及各XRD峰的强度在905号专利中没有公开，因此，权利要求1的晶体与证据1的晶体存在实质性区别。最终复审委在考察了双方提供的证据的基础上，支持了专利权人的观点，认为744号的权利要求具有新颖性。
溴化替托品 晶型专利 ~ 创造性
案件概况：
请求人认为权利要求1~8项对于请求人提供的证据和公知常识的结合而言不具有创造性。在经历了复审委员会的无效审查、北京一中院的一审、北京高院的二审和最高院的再审，最终以本专利全部无效结案。此后在2012年11月6日，本专利分案申请的晶型专利，被以类似的创造性问题被宣告全部无效。
案件焦点：
双方争议的焦点就是权利要求1是否有创造性。请求人认为说明书没有给出本专利晶体与现有技术的溴化替托品晶体相比产生的积极技术效果的证据；而专利权人则认为，首先本专利晶体溴化替托品单水合物、其制备方法、其组合物及其用途都是非显而易见的，是本领域技术人员无法预期的；其次，本专利的结晶性溴化替托品单水合物微粉化后比现有技术的无水溴化替托品更稳定。复审委认为对于结构上与已知化学产品接近的化学产品，必须要有预料不到的用途或效果，否则该化学产品不具备创造性；然而从发明专利申请文件和现有技术中均不能得到专利权人所提出的更稳定效果，仅在申请日之后提交的证明该效果的实验数据，在创造性评价中应当不予考虑。所以复审委支持了请求人的观点，认为权利要求1没有创造性，相应的也否定了其他权利要求的创造性。
晶型专利撰写注意哪些？
新颖性
现行《中华人民共和国专利法》第22条第2款规定：新颖性，是指该发明或者实用新型不属于现有技术；也没有任何单位或者个人就同样的发明或者实用新型在申请日以前向国务院专利行政部门提出过申请，并记载在申请日以后公布的专利申请文件或者公告的专利文件中。
而对于参数表征的产品(如晶型)权利要求的新颖性，《专利审查指南》(2010版)第二部分第十章进行了规定：“对于用物理化学参数表征的化学产品权利要求，如果无法依据所记载的参数对由该参数表征的产品与对比文件公开的产品进行比较，从而不能确定采用该参数表征的产品与对比文件产品的区别，则推定用该参数表征的产品权利要求不具有专利法第二十二条第二款所述的新颖性”。
特别注意！！！
①申请必须正确表征并详细公开此晶体特征与已知晶体的区别在哪，必要时可以将IR、NMR等数据限定在权利要求中；申请中定义参数越多，就越容易与现有技术进行对比，从而越容易被判定具有新颖性。
②权利要求书中要求保护的晶体数据要与对比文件公开的数据存在较大的差异或具有明显超出了误差范围之内的数据存在。如果对比文件公开的晶体和请求保护的晶体的晶胞参数之间的误差在1%以内，那么请求保护的晶体是不具有新颖性的。
③当对比文件公开了一种固态化合物，其化学结构与要求保护的晶体药物化学结构相同或对比文件没有提供晶体表征参数，且没有指明该化合物是无定型的，仅公开了其制备方法(有时还公开了熔点等参数)，此时申请的晶体发明有可能不具有新颖性。
④当所申请的化合物为一个选择性的化合物晶型，此时如提供了不同性能或效果的证据，如提高了生物活性、更有利的物理性能等，这样的申请是有新颖性的。
⑤当所申请的化合物为一个全新的化合物时，为了获得更多的保护，此时可以将所开发出的一种或多种新化合物的晶体在一个申请中同时加以保护，这样的申请也具备新颖性。
创造性
现行《中华人民共和国专利法》第22条第3款规定：创造性，是指与现有技术相比，该发明具有突出的实质性特点和显着的进步，该实用新型具有实质性特点和进步。在评价药物晶型创造性时，通常可以使用“三步法”的整体评价思路，即：确定最接近的现有技术；确定发明的区别特征和发明实际解决的技术问题；判断要求保护的发明对本领域的技术人员来说是否显而易见。
根据《专利审查指南》(2010版)第二部分第十章的规定：结构上与已知化合物接近的化合物，必须要有预料不到的用途或者效果，此预料不到的用途或者效果可以是与该已知化合物的已知用途不同的用途；或者是对已知化合物的某一已知效果有实质性的改进或提高；或者是在公知常识中没有明确的或不能由常识推论得到的用途或效果。
特别注意！！！
①如果提出申请的晶体药物仅仅是具有相同用途的相同化合物，只不过是提供了另一种方法制备的晶体，而无有益效果和(或)预料不到的技术效果，则这样的晶体是不具有创造性的。
②申请人在申请专利时重点要放在所要求保护的晶体药物相对于现有技术的多晶型产生了哪些预料不到的技术效果。也就是说，所要求保护的新的晶体药物物理形式可能改善了哪些性能，如所申请晶体药物的生物利用度、溶解度、化学物理稳定性、密度或流动性等。也可以阐明现有的固体状态由于形状或吸湿性而难于制成制剂，或者固体针状结晶因带很多静电，从而显得非常黏稠、流动性差等。以此来陈述由于物理形式的改变给已知的多晶化合物带来了意想不到的效果，但这些技术效果必须要有充分的证据支持。
③另外需要注意的是，在某些情况下，常规途径的手段不足以发现已知活性化合物的任何其他晶体。在这种情况下，提供一种新的晶体作为一种可供选择的方案可能是有创造性的。
小结
之前，总结过《药物知识产权保护之“最为核心的化合物专利”》，化合物专利的“老大”地位，是毋庸置疑的，但也正是因为其最为重要，成为了专利挑战的主战场。故为了进一步保护自家的产品，第二道防线~晶型专利的稳定，就十分重要，倘若晶型专利也受到了竞争公司的挑战，那产品的收益将大打折扣、甚至血本无归。晶型，从漠不关心到至关重要，经历了太多的岁月，也伴随着药物研发的不断进步；晶型专利，也从当初的“写写就授权”，到了今天对新颖性、创造性的精雕细琢。且通过晶型专利的撰写，也可以倒逼科研人员对自己所作出的成果进行进一步的理解，也是十分收益的。接下来，小编将根据药物知识产权保护，对后续专利布局进行总结，忘大家批评指正。
参考：1. 国家知识产权局官网
2. 《中华人民共和国专利法》
3. 《专利审查指南》(2010版)
4. 从专利无效案件中探讨药物晶型专利文件的撰写(CNKI)
5. 基于专利分析的我国药物晶型进展研究(CNKI)
6. 晶体药物专利申请的技巧及注意事项(CNKI)
7. 药物晶型专利的新颖性探讨(CNKI)
8. 医药领域的专利保护与专利布局策略(CNKI)
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不错了.学习了.谢谢分享!
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