最全综述：炎性肌纤维母细胞瘤靶向治疗的最新进展和未来方向

炎性肌纤维母细胞瘤是罕见的骨和软组织肉瘤，具有独特的病理特征，伴淋巴细胞和浆细胞浸润。与其他非小圆细胞肉瘤一样，手术切除也是炎性肌纤维母细胞瘤的标准治疗策略，但可能会复发。关于全身治疗，常规化疗（如基于多柔比星的方案）的可及数据有限，炎性肌纤维母细胞瘤抗炎治疗相关病例报道描述了一定程度的症状缓解和控制肿瘤进展的疗效。随着有关癌症基因组学的更多信息的积累，炎性肌纤维母细胞瘤分子靶向治疗表现出更有希望的潜力。大约一半的炎性肌纤维母细胞瘤携带间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合，另外一半的患者可能携带潜在可靶向融合或突变，如ROS1，NTRK和RET。已有一些病例报道和几项前瞻性临床试验表明了炎性肌纤维母细胞瘤靶向治疗的临床疗效。很少有药物获批用于治疗炎性肌纤维母细胞瘤，其中大多数获批泛癌种适应症。在炎性肌纤维母细胞瘤中，可用于儿童患者的药物及剂量也尚未确定。为了对炎性肌纤维母细胞瘤等罕见疾病提供有效的靶向治疗，有必要设计并开展临床试验来获取临床证据，以获得监管机构批准。

研究背景

炎性肌纤维母细胞瘤（IMT）是由肌纤维母细胞性梭形细胞组成的独特肿瘤，常伴浆细胞或淋巴细胞浸润。IMT非常罕见，其确切的流行病学尚不清楚。结缔组织肿瘤学会2019年共识会议认为IMT是“极为罕见的肉瘤”之一，年发病率为<1/100万，报告的IMT患者中50-60%是儿童和青少年。

与其他骨和软组织肉瘤一样，IMT可起源于身体各个部位或器官，包括中枢神经系统。IMT的标准治疗策略是切缘阴性的手术切除，但一些IMT会复发，不同原发器官/部位的复发率不同，据报道，肺外起源的IMT复发率约为25%。

常规细胞毒性化疗方案（软组织肉瘤的标准治疗方案）似乎对复发和/或转移性IMT无效。抗炎方法（如使用皮质类固醇和非甾体抗炎药）可作为IMT的治疗选择，但这些药物对IMT的临床益处尚未确定。

随着恶性疾病基因组信息的不断积累，关于融合基因作为IMT发生发展驱动因素的细节变得越来越清晰。这些融合基因也是靶向治疗的候选基因。许多病例报道描述了IMT患者接受靶向IMT融合基因的治疗，获得客观缓解。然而，由于IMT的罕见性，前瞻性临床试验获得的符合药物审批标准的证据尚不足。

本综述重点介绍IMT全身治疗的最新进展，尤其是IMT靶向治疗。

IMT病理特征

在确立当前的诊断标准之前，IMT被认为是一种炎性假瘤（IPT），一种反应性疾病。如上所述，IMT是一种可能复发和转移的肿瘤性疾病，现在被认为是与IPT不同的一类疾病。钙化性纤维性肿瘤是一种良性间叶性病变，最常见于腹腔，怀疑为IMT的晚期表现，2019年有研究报道了支持钙化性纤维性肿瘤与IMT相关性的组织学特征。

随着病理诊断方法和其他技术的进步，IMT中存在的融合基因的细节逐渐变得清晰。大约一半的IMT携带克隆易位，激活位于染色体2p23的间变性淋巴瘤激酶（ALK）受体酪氨酸激酶基因与各个伴侣基因，儿童和年轻成人IMT患者中ALK重排的发生率相对较高。在ALK融合基因阴性IMT患者中，已观察到其他融合基因，如ROS1，NTRK，PDGFR和RET。

在其他融合基因阳性恶性疾病，如慢性粒细胞白血病和ALK重排阳性非小细胞肺癌（NSCLC）中，一个或多个特定的伴侣融合基因可能占大多数，与此不同的是，在IMT中，ALK或其他基因的融合伴侣有很多。因此，重新评估了在IMT的诊断中，高成本测序前免疫组化的价值。IMT中有许多候选融合基因，单个荧光原位杂交（FISH）检测效率低下，出于成本，可能较难一开始进行基因pane检测。如果IHC可以缩小候选融合基因范围，可能有助于改善诊断所需的成本和时间。在IMT中，对于不同的ALK融合或其他融合，其中一些被认为与临床特征有关。例如，上皮样炎性肌纤维母细胞肉瘤（EIMS）是IMT的一种亚型，表现出侵袭性进展，EIMS往往携带特定的融合基因，如RANBP2-ALK和RRBP1-ALK。IMT融合基因的细节及频率总结于表1。

表1. IMT融合基因的细节及频率

IMT全身治疗，包括抗炎治疗

IMT的标准治疗策略与其他非小圆细胞肉瘤相同，如果可能，实行切缘阴性的手术切除。对于不可切除或复发患者，进行全身治疗。肉瘤的标准治疗方案仍是基于蒽环类药物的治疗，但基于蒽环类药物的方案对IMT的疗效尚未确定。

一项欧洲IMT患者回顾性研究分析了25例接受蒽环类药物治疗的患者（多柔比星单药，n = 8；多柔比星联合异环磷酰胺，n = 14；其他联合治疗，n = 3）的临床数据，其中21例可评估疗效，客观缓解率为47.6%（n=10），中位无进展生存期（PFS）为6.3个月，中位总生存期（OS）为21.2个月。对13例患者予以甲氨蝶呤和/或长春花生物碱（长春瑞滨或长春花碱），其疗效与基于蒽环类药物的方案相似，ORR为53.8%（n = 7）。在同一分析中，基于多柔比星的方案和甲氨蝶呤/长春花生物碱方案的ORR高于这些方案用于非小细胞肉瘤的临床试验报告的ORR，通常约为10-20%。这些有希望的数据表明，细胞毒性抗癌药物对IMT的疗效值得探索。我们希望将来能从前瞻性研究中获得疗效数据。

基于随机临床试验的结果，2010年代，新的抗肿瘤药物（如培唑帕尼、曲贝替定和艾立布林）获批用于治疗软组织肉瘤，但IMT患者被排除在这些试验之外。虽然在日本这些新药可用于IMT治疗，但其对IMT的有效性尚不清楚。

正如IMT中“炎性”一词所提示的那样，IMT可引起发烧和其他炎症症状，这一特征是抗炎治疗可能对IMT有效的假设的基础。有许多临床病例报道对IMT患者予以皮质类固醇和/或非甾体抗炎药，特别是环氧合酶-2（COX-2）抑制剂，其中一些描述了抗炎治疗除了带来症状缓解外，肿瘤也缩小。然而，其中一些研究纳入了IPT或其他反应性疾病，并且由于缺乏前瞻性试验的临床数据，IMT抗炎治疗的抗肿瘤疗效尚未确定。在IMT中发现的融合基因与炎性临床特征的相关性尚不清楚。

IMT靶向治疗：ALK抑制剂

在IMT中观察到的ALK重排或其他融合基因在肿瘤发生发展中起重要作用，如激活细胞增殖信号通路，这些基因被认为是癌症驱动基因和潜在的治疗靶点。已在NSCLC等其他主要恶性疾病中观察到这些融合基因，已探索了相应靶向治疗。

2010年，一项研究探索了酪氨酸激酶抑制剂（TKI）克唑替尼（靶向ALK，ROS1和其他癌蛋白）用于IMT，结果显示，ALK重排的IMT获得临床缓解。之后，有许多ALK TKI治疗IMT患者的病例报道发表，如表2所示。这些病例报道中最常用的药物是克唑替尼，但其他新一代ALK抑制剂如塞瑞替尼，阿来替尼，洛拉替尼和布格替尼也得到应用，带来客观缓解。在一些克唑替尼耐药患者中，这些新的ALK抑制剂治疗导致肿瘤缩小。

表2. IMT患者ALK靶向治疗病例报道

在上述一些病例中，仅根据免疫组化显示ALK阳性采用ALK抑制剂，在大多数病例中，ALK重排通过FISH或NGS验证。如上文IMT病理特征总结所述，在IMT中已发现多个ALK融合伴侣基因。尽管必须考虑发表偏倚，但ALK抑制剂可能对ALK重排IMT有效，无论融合伴侣如何。在IMT患者中，关于TKI克唑替尼的使用，19号染色体缺失和PIK3CA突变被认为与疗效较低有关。

ALK抑制剂对ALK重排IMT的疗效显示出希望，无论患者的种族如何。表2列出的病例报道也包括了日本患者，有一个病例系列研究评估了ALK抑制剂（克唑替尼或阿来替尼）在ALK重排日本患者（NSCLC患者除外）中的应用，其中包括三例IMT患者，均获得客观缓解，包括一例完全缓解（CR）。

目前有可及的IMT前瞻性疗效数据。有前瞻性临床试验入组了IMT患者接受克唑替尼治疗，对儿童和成人患者均有开展。一项1期试验（NCT00939770）纳入了>12个月、<22岁的患者，评估了7例IMT患者的疗效及耐受性和安全性，其中3例患者达到部分缓解（PR）。该试验的扩展队列包括14例IMT患者，克唑替尼治疗的缓解率为86%（36%的患者达到CR）。

前瞻性2期试验CREATE（EORTC90101）招募了成年IMT患者。评估克唑替尼对有或无ALK重排（通过免疫组化和FISH评估）IMT的疗效。6/12例ALK融合基因阳性患者，1/7例ALK阴性患者实现客观缓解。在初始分析后的随访期间，另一例ALK阳性患者获得PR，因此最终分析的ORR为：ALK阳性IMT，66.7%；ALK阴性IMT，14.3%。ALK阳性IMT患者的中位PFS为18.0个月，ALK阴性IMT为14.3个月。

一项日本塞瑞替尼1期试验（NCT01634763）入组了20例IMT患者，一例被分配到750mg塞瑞替尼队列的患者获得PR。

ALK抑制剂以外的IMT靶向治疗

尽管与ALK靶向治疗相比，针对ALK以外的融合基因的IMT靶向治疗的临床报告数量较少，但靶向这些融合基因的TKI也已得到探索。上面讨论的一些ALK抑制剂（如克唑替尼和洛拉替尼）对ROS1重排的NSCLC有效，克唑替尼已获批用于治疗ROS1重排的NSCLC。与ALK重排病例类似，有病例报道表明了克唑替尼治疗ROS1重排IMT的有效性，但与ALK重排病例相比，这些报告的数量较少。

神经营养原肌球蛋白受体激酶（NTRK）靶向药物现已获批泛癌种适应症，可用于治疗NTRK融合的IMT患者。截至2023年，在日本、美国和欧洲的临床实践中，NTRK靶向药物恩曲替尼和拉罗替尼可用于治疗IMT。三项1-2期试验ALKA-372-001（EudraCT，2012-000148-88），STARTRK-1（NCT02097810）和STARTRK-2 （NCT02568267）的综合结果显示，使用恩曲替尼治疗54例NTRK重排阳性实体瘤成人患者，覆盖10种不同肿瘤，包括肉瘤（n = 13），ORR为57%，7%的患者达到CR。恩曲替尼也对ROS1重排NSCLC有效，已被批准用于这类患者。一篮子临床试验入组了NTRK重排实体瘤患者接受拉罗替尼治疗，也显示出疗效。1-2期试验（NCT02122913，NTC02637687和NCT02576431）纳入了55例儿童和成人患者，包括一例IMT患者，报告ORR为75%。基于这些临床试验的结果，恩曲替尼和拉罗替尼已获批泛癌种适应症，用于治疗NTRK重排实体瘤。已经评估了这两种药物用于儿童患者的疗效和安全性，并确定了剂量方案，这是其获批用于儿童患者的关键特征。

有研究探索了NSCLC和甲状腺髓样癌的RET靶向治疗。多发性内分泌腺瘤病2型是RET突变导致的遗传性疾病，甲状腺髓样癌与其密切相关。在RET靶向药物中，基于LIBRETTO-001篮子试验结果，塞普替尼于2022年9月在美国被批准用于治疗RET融合的实体瘤。该试验纳入了45例泛实体瘤患者，包括3例肉瘤患者，但未描述肉瘤患者的详细病理亚型，尚不清楚是否包括IMT。

与上述靶向治疗相比，IMT中PDGFR靶向治疗尚未确立。已知克唑替尼、培唑帕尼和其他多激酶抑制剂能够抑制PDGFR和其他酪氨酸激酶，但其对PDGFR重排IMT的临床疗效尚不清楚。抗PDGFR单克隆抗体奥拉单抗被授予治疗软组织肉瘤的突破性药物资格，数据显示，将奥拉单抗加入多柔比星，患者OS延长，但奥拉单抗后来因3期试验的阴性数据而退出市场，因此无法评估奥拉单抗在PDGFR重排阳性IMT病例中的疗效。

IMT靶向治疗的未来方向

如上所述，研究显示，靶向IMT融合基因的疗法非常有效，但这些药物用于IMT的获批有限。大多数关于ALK抑制剂应用的描述都是病例报道而非临床试验，ALK抑制剂的使用为超适应症或同情用药。

ALK靶向治疗有IMT特异性临床和前瞻性试验数据，在欧洲，与ALK靶向治疗相比，临床中NTRK和RET靶向治疗更可及，与这些疗法获批的泛癌种适应症不一致，靶向治疗仍然较少用于IMT。在日本，患者提出的医疗保健服务可以作为提供罕见疾病药物的一种手段，但由于复杂且耗时的申请和批准程序，获得所需药物的机会仍然有限。

另一个需要解决的问题是IMT靶向治疗的儿童适应症。大多数TKI（NTRK抑制剂除外）仅获批用于成人IMT患者，其疗效和安全性数据往往缺乏。近年来，儿童IMT新疗法的开发以及系统的建立以获得监管部门批准一直很活跃，我们希望这一发展可以继续，与成人IMT的治疗同时进行。

参考文献：

Nakano K. Inflammatory myofibroblastic tumors: recent progress and future of targeted therapy. Jpn J Clin Oncol. 2023 Jul 1:hyad074. doi: 10.1093/jjco/hyad074. Epub ahead of print. PMID: 37394916.