来曲唑、克罗米芬......常用促排药用法及注意事项！

多囊卵巢综合征（PCOS）是常见的育龄期女性内分泌疾病，也是导致女性不孕的主要因素，诱导排卵 （ovulation induction，OI）是促进PCOS患者生育治疗的重要方法之一。OI指对排卵障碍患者应用药物或手术方法诱发排卵，一般以诱导单卵泡或少数卵泡发育为目的。一起来看看PCOS诱导排卵的常用药物及注意事项吧！

一、PCOS促排卵常用药物

1、芳香化酶抑制剂——来曲唑（Letrozole，LE）

LE是第三代高选择性芳香化酶抑制剂，可抑制芳香化酶的活性，阻断雄激素向雌激素转化，从而解除雌激素对下丘脑－垂体的负反馈，使内源性促性腺激素增加，刺激卵泡生长发育。

LE目前已作为一线的促排卵药物用于无排卵或稀发排卵的PCOS患者。相较于克罗米芬（clomiphene citrate,CC），LE半衰期短，仅45h，停药后雌激素水平可迅速恢复，对子宫内膜无明显抑制，因此更常用于CC抵抗或治疗失败的PCOS患者。

近年来的研究发现，LE促排卵的妊娠率和活产率均高于CC，多胎妊娠率和出生缺陷发生率无明显差异。该药物FDA妊娠安全性分级为D级，孕妇禁用，使用前必须排除妊娠。

常用方案如下：LE自月经第2～6日开始使用，推荐起始剂量为2.5mg/d，连用5d；如卵巢无反应，第二周期逐渐增加剂量（递增剂量2.5mg/d），最大剂量为 7.5mg/d。LE可合并Gn，增加卵巢对Gn敏感性，降低Gn用量。

目前临床证据表明，来曲唑相比其他诱导排卵药物，不增加致畸性，另外与克罗米芬相比，来曲唑的多胎妊娠风险较低（CPP）。《PCOS循证指南》指出，若某些国家或地区不允许使用来曲唑，可采用其他诱导排卵药物，如CC与二甲双胍联合使用。单纯无排卵性的PCOS患者采用二甲双胍联合CC治疗，可提高临床活产率，其疗效优于二甲双胍或CC单独使用。

2、抗雌激素类——克罗米芬（CC）

CC是一种人工合成的三苯乙烯衍生的非甾体化合物，常用制剂是由约38%顺式异构体（zuclomiphene，珠式CC）和约62%反式异构体（enclomiphene，恩式CC）组成。恩式CC同时具有抗雌激素和弱雌激素效应，而珠式CC则是完全的抗雌激素效应，珠式CC诱导排卵的效果比恩式高5倍。CC口服后经肠道吸收，进入肝血流循环，半衰期一般为5～7 d。

常用方案如下：自月经周期第2～6日开始，推荐起始剂量为50mg/d，连用5d；如卵巢无反应，第二周期逐渐增加剂量（递增剂量50mg/d），最大剂量为150mg/d。

主要用于PCOS患者，推荐CC作为PCOS一线促排卵治疗。CC诱导排卵妊娠多发生于治疗最初3～6个月，治疗超过6个月不推荐再用CC；150 mg/d的CC促排卵，5d为1个周期，连用至少3个周期后仍无排卵，被诊断为CC抵抗。若治疗6个周期后未妊娠，则诊断为CC治疗失败。

单用CC诱发排卵失败时，建议根据患者情况应用CC合并外源性Gn或合并二甲双胍或合并低剂量糖皮质激素来诱发排卵。

CC治疗失败应进一步检查或治疗；合并轻微男方因素时，建议诱导排卵配合IUI治疗。

3、促性腺激素（Gn）

Gn可配合CC和LE使用，也可作为二线治疗，应在有条件进行卵泡监测及有能力处理相关并发症的医疗中心进行，推荐采用小剂量递增方案，以降低卵巢过度刺激综合征（OHSS）发生率和多胎妊娠率。

适应症：包括存在LE、CC抵抗；在使用LE或CC进行卵泡刺激时，触发排卵日内膜发育不良，内膜厚度＜6mm；没有合并输卵管因素等其他不孕因素，且在连续LE、CC促排卵三个周期后未孕者。

禁忌症：包括存在卵巢肿瘤者、存在垂体肿瘤、患者肾上腺功能异常或甲状腺功能亢进者。

常用方案如下：月经第3～5天以37.5~75 U/d开始用药，若B超检查显示每日卵泡生长缓慢，则每5～7 d增加 37.5 U 或每 7～14 d 增加 75 U，最高不超过225 U/d，如果 B 超显示卵泡每日增长 1～2 mm 则不用加量。当 B超发现 3个及以下优势卵泡后，不再增 加 剂 量 并 注 射 人 绒 毛 膜 促 性 腺 激 素（hCG）5 000～10 000 U，在排卵后进行黄体支持。当出现至少3个直径＞17 mm的卵泡时应取消周期。

4、二甲双胍

二甲双胍被认为可使PCOS女性恢复排卵、提高妊娠率，还可以降低血清雄激素水平和 VEGF生成、减少OHSS的发生，因此2018年的国际循证指南认为该药是PCOS一线治疗用药之一，也可以与CC配合使用。此外，二甲双胍有改善代谢，协同促排卵药物改善妊娠结局的获益。目前相关的RCT研究中大多是在激动剂方案中进行，药物剂量从 500mg bid到850mg tid不等，使用时间通常到HCG日。

加用二甲双胍后，OHSS风险、临床妊娠率、活产率和周期取消率可能有所改善，而促性腺激素用量、获卵数、流产率、多胎率无明显差异。

二、PCOS诱导排卵的注意事项

1、单一用药：小剂量单一用药开始；LE、CC均可作为一线用药。

2、联合用药：单一用药无效或治疗失败；或患者年龄偏大，可考虑联合用药。

3、联合用药方法：CC+Gn；LE+Gn；CC+LE。

4、二甲双胍一般不单独用于诱导排卵，合并胰岛素抵抗、高胰岛素血症患者在上述诱导排卵药物的基础上加用二甲双胍。

5、注意多胎妊娠、OHSS、流产及卵巢肿瘤、异位妊娠、宫内宫外同时妊娠等。

6、诱导排卵取消标准：诱导排卵时有＞3枚优势卵泡（卵泡直径≥‌14mm），建议取消周期治疗。

7、选用药物要根据患者的年龄、是否初治，选用最低有效量。

8、诱导排卵药物应用之前要排除妊娠。

9、诱导排卵治疗前应了解男方精液情况，排除男方因素导致不孕。

10、婚后时间较长者应排除其他导致不孕的因素：如输卵管因素。

11、排除其他不宜妊娠的疾病。

12、患者出现以下情况时禁用药：原因不明的不规则阴道出血、肝功能损害、影像学提示子宫或附件性质不明的占位、血栓性静脉炎及精神抑郁等。