Circ Res ：抑制类二十烷酸降解可减轻心脏纤维化

研究背景：

由于细胞内成纤维细胞过度产生细胞外基质，纤维化病变估计导致了西方世界超过45%的死亡，包括心衰等心血管疾病。在这项研究中，我们筛选了能够抑制不同器官系统中成纤维细胞激活的小分子抑制剂。

研究方法：

通过对培养的心脏、肺和肾成纤维细胞进行高内容成像，识别出能够阻断细胞激活标志物在响应纤维化刺激剂转化生长因子-β1的过程中诱导的无毒化合物。选择抑制花生四烯酸降解酶15-羟基前列腺素脱氢酶的SW033291进行进一步研究，包括对成年大鼠心室成纤维细胞和人类心脏成纤维细胞（CF）的培养，并在小鼠心脏纤维化和舒张功能障碍模型中进行评估。通过处理外源花生四烯酸类脂肪酸的CF进行进一步的机制研究。

研究结果：

共有9种化合物，包括SW033291，共同具有抑制转化生长因子-β1介导的心脏、肺和肾成纤维细胞激活的能力。SW033291能够剂量依赖性地抑制转化生长因子-β1诱导的成纤维细胞激活标志物表达（如α-平滑肌肌动蛋白和骨骼蛋白）在成年大鼠心室成纤维细胞和正常人类CF中，并减少细胞的收缩能力。

值得注意的是，这种15-羟基前列腺素脱氢酶抑制剂还能够逆转心衰患者取出心脏中成纤维细胞的持续激活状态。SW033291阻断了由血管紧张素Ⅱ输注引起的心脏纤维化，并在通过单侧肾切除和脱氧皮质酮醇酸联合给药驱动的系统性高血压模型中改善了舒张功能障碍。机制上，SW033291介导的胞外信号调节激酶1/2丝裂原活化蛋白激酶信号通路的刺激是该化合物阻断CF激活所必需的。在测试的12种外源花生四烯酸类脂肪酸中，只有12(S)-羟基花生四烯酸，通过G蛋白偶联受体GPR31信号传导，重现了SW033291对CF激活的抑制作用。研究结论：

抑制花生四烯酸类脂肪酸的降解是抑制病理性器官纤维化的潜在治疗策略。在心脏中，我们提出15-羟基前列腺素脱氢酶抑制可以通过包括12(S)-羟基花生四烯酸在内的花生四烯酸类脂肪酸触发CF源自旁分泌/自分泌的信号传导，刺激胞外信号调节激酶1/2并阻断纤维细胞向分泌过量细胞外基质的活化细胞转化，从而参与心衰发病机制。

参考文献：

Rubino M, Travers JG, Headrick AL, Enyart BT, Lemieux ME, Cavasin MA, Schwisow JA, Hardy EJ, Kaltenbacher KJ, Felisbino MB, Jonas E, Ambardekar AV, Bristow MR, Koch KA, McKinsey TA. Inhibition of Eicosanoid Degradation Mitigates Fibrosis of the Heart. Circ Res. 2023 Jan 6;132(1):10-29. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.122.321475. Epub 2022 Dec 8. PMID: 36475698.