Cell：另辟蹊径！揭示新型靶向药治疗乳腺癌的作用机理

尽管内分泌治疗方法已经能够极大地改善临床乳腺癌患者的预后，但是乳腺癌仍然是导致女性因癌致死排名第二的肿瘤类型。死亡的病例中有约50%来自于雌激素受体阳性（Estrogen Receptor-positive ER+）乳腺癌。ER+乳腺癌的进展主要依赖于雌激素受体（ER）信号。即使患者获得内分泌治疗抵抗，乳腺癌的进展也是依赖于ER信号。

他莫昔芬（Tamoxifen，active metabolite 4-OH tamoxifen [4-OHT]）是第一个临床批准的靶向ER的拮抗剂，能够与雌激素（Estrogen (17b-estradiol [E2]）竞争性的与ER结合，阻止ER的LBD（C-terminal ligand binding domain）结构域介导的共激活分子的募集，进而阻碍ER信号介导的转录激活。然而他莫昔芬确会促进ER的AF1（Activation function 1）结构域的激活，促进微弱的转录激活，进而导致雌激素信号的不完全阻止。在经过临床内分泌治疗后，乳腺癌细胞会发生高频率的ER突变，导致治疗抵抗。因此他莫昔芬也被归为选择性ER调节剂（selective ER modulator SERM）。氟维司群（Fulvestrant）能够促进ER降解进而极大地提高了阻止ER信号的作用，被称为选择性ER降解剂（selective ER down-regulator SERD）。但是氟维司群因其理化性质必须肌注给药限制了其临床应用。今年来开发出的新的靶向制剂，能够较为完全地促进ER降解以及具有良好的药代动力学特征：GDC-0810 (NCT01823835，NCT02569801)， AZD9496(NCT02248090， NCT03236974)，AZD9833(NCT03616586)，SAR439859(NCT03284957)，GDC-0927(NCT02316509)。

2019年7月25日，来自South San Francisco的Genentech的Ciara Metcalfe课题组探讨了这些新的靶向制剂在雌激素受体信号阻止中的具体机制，在Cell上发表了题为Therapeutic Ligands Antagonize Estrogen Receptor Functionby Impairing Its Mobility 的文章。他们发现SERD不仅仅促进ER的降解，也能够限制ER在细胞核中的活动，进而抑制ER信号的转录效应的激活。

作者在检测各个拮抗剂作用时发现，ER的表达水平并不能解释ER信号的活跃程度，并且氟维司群和GDC-0927具有较高的ER转录抑制作用和较强的抗肿瘤作用。即使拮抗剂会导致ER降解，但是氟维司群和GDC-0927依然能够快速的引起ER与经典的ER结合DNA位点相结合。作者结合染色质蛋白免疫共沉淀DNA测序（ChiP-seq）和转座酶染色质开放性测序（ATAC-seq）实验结果发现氟维司群和GDC-0927会极大程度的降低ER介导的染色质的可接近性，造成转录无能。接下来作者利用光脱色荧光恢复技术（florescence recovery after photobleaching FRAP）活细胞成像技术检测各个拮抗剂处理时ER的流动性。氟维司群和GDC-0927处理细胞时，ER的流动性最弱。进一步，他们发现L539D， M543K、V534N和L544E这几个位点的突变的ER的活动性不受氟维司群和GDC-0927的影响。这也更加证明了氟维司群和GDC-0927不单单通过降解ER而发挥抑制ER转录活性的作用。

本篇文章为肿瘤靶向治疗开拓了新的思路，将转录因子的活动性带入到研究视野中，跳出靶向配体-受体结合的固定思维。同时，该文章利用的活细胞成像高通量技术也为筛选小分子药物提供新的技术手段。

原始出处：

Jane Guan 14，Wei Zhou 14，Marc Hafner，et al.Therapeutic Ligands Antagonize Estrogen Receptor Function by Impairing Its Mobility,cell.Published:July 25, 2019DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.026