前列腺癌根治性放疗证据集萃及建议

       作者：中国医学科学院肿瘤医院放疗科 房辉 刘跃平 王维虎 李晔雄
       前言
       前列腺癌是老年男性常见的恶性肿瘤。放疗是早期和局部晚期前列腺癌的根治性治疗手段；对局限期（T1～2）前列腺癌患者，放疗与手术疗效相当；对局部晚期（T3～4，N0～1，M0）不能手术切除者，放疗加内分泌治疗是有效的治疗手段；晚期转移性前列腺癌可接受姑息放疗。
       为使读者了解目前前列腺癌根治性放疗研究进展及临床上具体的靶区定义，本期放疗专栏将围绕前列腺癌根治性放疗相关研究证据及靶区定义作一介绍。
前列腺癌根治性放疗证据集萃
       前列腺癌放疗历史回顾
       放疗疗效与临床分期、格里森（Gleason）评分、治疗前前列腺特异性抗原（PSA）水平和照射剂量有关。早期的放疗技术为四野箱式常规照射，前列腺区的剂量一般为64～68 Gy。


       根治性放疗的研究证据

       加大放疗剂量可能会降低放疗后前列腺癌的活检阳性率；对于局限期前列腺癌，加大放疗剂量可提高无生化复发生存率和无远处转移生存率；对于治疗前PSA≤10 ng/ml、PSA为10～20 ng/ml者，剂量至少应达到70 Gy和78 Gy。

       加大放疗剂量与前列腺癌活检阳性率的关系

       ·有一项随机对照试验对此进行了研究，结果提示加大放疗剂量可能会降低放疗后前列腺癌的活检阳性率。对于202例T3～4期前列腺癌患者，大剂量质子推量技术放疗（75.6 Gy）的活检阳性率较低，但与常规放疗（67.2 Gy）无显著差异。

       ·泽莱夫斯基（Zelefsky）等的回顾性分析结果，为采用大剂量三维适形放疗（3D-CRT）治疗前列腺癌提供了有力的证据：研究者对743例局限期前列腺癌患者中位随访3年的结果显示，在81.0 Gy剂量组（15例）中，仅1例（7%）为阳性，而在75.6 Gy剂量组中，48%（12/25例）为阳性，70.2 Gy剂量组中45%（19/42例）为阳性，64.8 Gy剂量组中57%（13/23例）为阳性（P＜0.05）。

        照射剂量与生存率的关系

        ·一项随机对照研究提示，对于治疗前PSA＞10 ng/ml的301例局限期（T1～3Nx/0M0）前列腺癌患者，与70 Gy相比，大剂量（78 Gy）放疗可提高无PSA复发生存率（75%对48%，P=0.011）和无远处转移生存率（98%对87%，P=0.054）；但对于治疗前PSA水平≤10 ng/ml者，未发现加大剂量与疗效相关。2011年报道的该研究随访9年的结果也显示，大剂量放疗可显著降低高危或PSA＞10 ng/ml患者的生化失败率、临床失败率及前列腺癌特异死亡率。

        ·2005年，PROG 9509随机对照研究显示，对于393例早期低危或中危（T1b～2b）前列腺癌患者，大剂量放疗（28.8 Gy质子治疗+50.4 Gy 3D-CRT）较小剂量（19.8 Gy质子治疗+50.4 Gy 3D-CRT）可改善无PSA复发生存率（80.4%对61.4%，P＜0.0001），其中低危者（T1b～2a，PSA＜10 ng/ml，Gleason＜6）为80.5%和60.1%，中高危者为79.5%和63.4%；但未发现两组总生存（OS）有显著差异。

       ·2006年一项荷兰研究提示，对于669例T1b～4、PSA＜60 ng/ml者，78 Gy组和68 Gy组的5年无生化复发生存率[按美国放射肿瘤学会（ASTRO）标准定义]分别为64%和54%。

        ·2007年的一项研究提示，对843例接受新辅助内分泌治疗3～6个月的T1b～3a、PSA＜50 ng/ml者，74 Gy组和64 Gy组的5年无生化进展生存率[按美国放射治疗肿瘤协作组（RTOG）-ASTRO标准定义]分别为71%和60%。

       ·2009年的一项荟萃分析共纳入7项已发表随机对照研究中的2812例前列腺癌患者，无论对低危、中危还是高危患者，大剂量放疗都能显著降低生化复发率（P＜0.0001）。

       ·在2011年的GETUG 06研究中，对于306例T1b～3aN0M0、PSA＜50 ng/ml者，大剂量放疗（前列腺加精囊46 Gy，后予以前列腺区序贯加量34 Gy）改善了5年生化复发率（按ASTRO标准定义，28%对39%）。
       放疗联合内分泌治疗研究证据

       对于局限期高危前列腺癌，放疗加内分泌治疗是标准的治疗手段。有随机分组研究显示，在内分泌治疗的基础上增加放疗能够显著改善这类患者的生存率。

       ·2011年沃德（Warde）报道的临床Ⅲ期随机分组研究，包括了1205例局部晚期（T3或T4），或T2但PSA＞40 ng/ml，或PSA＞20 ng/ml但Gleason评分≥8的前列腺癌患者。该研究中位随访6年的结果显示，与单纯内分泌治疗[睾丸切除术或应用促黄体生成素释放激素（LHRH）类似物]相比，放疗（剂量为前列腺加精囊区65～69 Gy，盆腔淋巴结45 Gy）加内分泌治疗改善了7年OS率（78%对66%，P=0.033）。

       ·2009年 的SOCG-7/SFUO-3临床Ⅲ期多中心随机分组研究，包括了875例T3N0M0、PSA＜70 ng/ml，或T1b～2，G2～3的前列腺癌患者，并将其随机分为放疗加内分泌治疗组或单纯内分泌治疗组。内分泌治疗包括3个月完全雄激素阻断治疗（LHRH类似物亮丙瑞林加抗雄激素药物氟他胺），然后服用氟他胺直至病变进展或死亡。放疗在内分泌治疗3个月后开始。放疗使用3D-CRT，前列腺照射剂量为70 Gy，精囊腺剂量为50 Gy，未行盆腔预防照射。

       该研究中位随访7.6年的结果显示，放疗加内分泌治疗显著降低了10年累积PSA失败率（25.9%对74.4%，P＜0.0001），同时还降低了10年前列腺癌特异死亡率（11.9%对23.9%）和10年总死亡率（29.6%对39.4%）。
前列腺癌根治性放疗靶区建议
       随着人均寿命的延长，我国老年人口的不断增加，前列腺癌的发病率逐年上升。放疗是前列腺癌根治性治疗手段之一，从局限低、中、高危前列腺癌到盆腔淋巴结转移，甚至远处转移前列腺癌，放疗均有广泛的应用。对于局限期前列腺癌，放疗可取得与手术相当的疗效且并发症的发生较少。



         近年来，随着各种放疗新技术的出现和发展，前列腺癌的放疗越来越准确，正常组织的保护则更可靠，因此，接受放疗的患者越来越多。我们参照美国放疗肿瘤学研究组（RTOG）关于前列腺癌的放疗靶区勾画建议、美国国立综合癌症网络（NCCN）和欧洲泌尿协会制定的前列腺癌诊治指南，并结合我们的临床实践，对局限期前列腺癌根治性放疗的靶区勾画提出参考性建议，旨在使前列腺癌放疗靶区定义规范化和合理化。 从表1得知，前列腺癌靶区勾画主要包括前列腺、精囊腺及盆腔淋巴引流区，对局限期前列腺癌根治性放疗的靶区确定，我们提出如下建议。
       1 CT定位及放疗

       · 定位前时排空膀胱和直肠，口服1000 ml稀释的肠道对比剂，然后憋尿充盈膀胱。CT定位采取仰卧位，体模固定，层厚3 mm扫描，扫描范围从腰4椎体下缘至坐骨结节下3 cm。

      · 建议采用3D-CRT或IMRT，若放疗剂量≥78 Gy，建议使用图像引导放疗（IGRT）。

       2 前列腺及精囊腺靶区勾画

       · 局限低危前列腺癌放疗靶区只包括前列腺；局限中危前列腺癌或盆腔淋巴结转移几率≤15%的局限高危前列腺癌放疗靶区包括前列腺和精囊腺。

       · 前列腺癌往往为多发灶，且CT和磁共振成像（MRI）无法检测出前列腺内的全部病灶，因此，前列腺癌难以勾画大体靶区（GTV，转移淋巴结除外），我们只勾画临床靶区（CTV）（图1）。

       · 前列腺靶区勾画自前列腺底至前列腺尖的全部前列腺组织（图1），若前列腺存在钙化，须包全全部钙化区域。

       · 前列腺尖部以尿道球部上0.5 cm或阴茎脚上缘为标志（图2）。


       · 精囊腺只需包含紧邻前列腺2～2.5 cm的范围（图3）。

       · 计划靶区（PTV）为CTV向各方向外放1 cm，但向后方向仅外放0.5 cm以减少直肠照射（图4）。

       · 前列腺和精囊腺的放疗剂量为75.6~81 Gy。

       3 盆腔淋巴引流区靶区勾画

       · 对于有多个高危因素、根据Roach公式或Partin表推断盆腔淋巴结转移几率＞15%的前列腺癌，建议行盆腔淋巴引流区预防照射。

       · 盆腔淋巴引流区从腰5椎体与骶1椎体交界处（L5与S1交接水平）勾画至耻骨联合上缘水平。

       · 盆腔淋巴引流区应包括髂外淋巴结、髂内淋巴结、闭孔淋巴结、骶1~体水平的骶前淋巴结。


图示各层靶区及正常组织和结构勾画

       · CTV勾画包括髂血管及其外7 mm距离，一般不包含过多的小肠、膀胱、骨及肌肉（图5）。

       · 骶1~3椎体水平应包括髂内外淋巴结和骶前淋巴结（图6），骶前包含椎体前1.5～2 cm（图5）。

       · 骶3椎体以下包括髂内外淋巴结及闭孔淋巴结，骶前淋巴结勾画终止于梨状肌出现层面（图7）。

       · 髂外淋巴结一直要勾画至股骨头顶端层面，即腹股沟韧带处（髂外动脉与股动脉分界处，即定位CT所示股骨头顶端层面水平）（图8）。

       · 闭孔淋巴结要勾画至耻骨联合上缘水平（图9）。

       · 盆腔淋巴引流区PTV 为CTV外放0.5 cm（图4）。

       · 盆腔淋巴引流区预防剂量为45~50 Gy，对于影像学明确证实的盆腔转移淋巴结，剂量不低于70 Gy。

       4 正常组织和结构勾画

       ·主要勾画直肠、膀胱、股骨头、小肠、和结肠等正常组织和结构（图10）。

       ·直肠从坐骨结节水平勾画至骶3椎体水平，膀胱勾画全膀胱体积，股骨头勾画全股骨头范围，小肠勾画PTV层面及PTV以上3个层面的小肠体积（层厚0.3 cm），结肠勾画PTV层面及PTV以上3个层面的结肠体积（图10）。

       · 正常组织器官剂量限制如下：直肠，V50（接受50 Gy的体积百分比，余此类推）≤50%，V70≤20%；膀胱，V50≤50%，V70≤30%；股骨头， V50≤5%；小肠，V50＜5%，最大剂量≤52 Gy；结肠，V50＜10%，最大剂量≤55 Gy。
       由于欧美国家前列腺癌发病率较高，而放疗是前列腺癌重要的根治治疗手段，近年来，接受根治性放疗的前列腺癌患者越来越多，目前在前列腺癌根治性放疗靶区勾画上欧美国家已基本形成共识，RTOG在其官方网站上已公布多项有关前列腺癌靶区勾画的指南性建议。随着我国前列腺癌发病率的不断升高，国内前列腺癌放疗靶区的勾画也应当规范和合理，此次前列腺癌放疗靶区勾画建议可供临床参考，今后我们将继续学习和探索，期望在临床实践中不断加以完善。