Stem cell rep：到底是什么杀死阿尔兹海默症患者的脑细胞？
2018-06-09 佚名 中国生物技术网
近日发表在《Stem Cell Reports》上的一项新研究表明，我们可能需要重新思考阿尔兹海默症导致认知衰退的生物学机制。
近日发表在《Stem Cell Reports》上的一项新研究表明，我们可能需要重新思考阿尔兹海默症导致认知衰退的生物学机制。
长期以来，人们一直认为阿尔兹海默症的神经变性是由β-淀粉样蛋白斑块引起的。这是一种名为淀粉样前体蛋白(APP)，它能分解成碎片并聚集成大脑中形成错误折叠有毒性的聚合物，阻碍神经通信。在发生阿尔兹海默症时，β-淀粉样蛋白斑块会直接导致神经元死亡，或通过tau蛋白磷酸化的作用——tau蛋白弯曲形成神经原纤维缠结，破坏脑细胞的营养供应，最终杀死它们。
但是，澳大利亚昆士兰大学的这项新研究表明，之前这些观点可能是有缺陷的。
生物工程和纳米技术研究所的干细胞生物学家Ernst Wolvetang说：“我们的数据挑战了该领域当前的研究结论，即β-淀粉样蛋白斑块足以引起与阿尔兹海默症有关的神经退行性变化。”
受影响的细胞中（红）神经原纤维缠结样的结构（绿）。图片来源：D Ovchinnikov
为了研究这些机制，Wolvetang团队使用来自人类唐氏综合症患者的干细胞。这些患者体内多一份淀粉样前体蛋白(APP)的基因拷贝，因为他们多了一条21号染色体。APP水平的增加被认为是造成唐氏综合症患者患阿尔兹海默症的原因。
但是当研究人员在体外将干细胞培养成神经细胞，并利用CRISPR基因编辑技术操纵APP回到正常水平时，他们观察到tau蛋白磷酸化作用并没有发生变化。
虽然这些实验证实，APP水平上升会导致β-淀粉样蛋白斑块增加，但奇怪的是，就其本身而言，并不会引起神经细胞死亡数量和tau蛋白有毒神经原纤维缠结的增加。
Wolvetang解释说：“这表明，β-淀粉样蛋白也许并不是与阿尔兹海默症相关的神经细胞死亡的驱动因素，也不会是直接导致tau蛋白的病理状态，至少在我们的模型中是这样的。我要强调的是，我们并没有过度解读这些数据。尽管如此，我们已经花了几十年的时间和数十亿美元研究基于β-淀粉样蛋白的疗法，而到目前为止几乎都以失败告终。已经有很多研究表明，这种传统的假设也许需要重新评估了，我们的数据也进一步支持了这一观点。”
但是，如果β-淀粉样蛋白和APP的水平，与tau蛋白质缠结和认知衰退不直接相关，那么是什么导致阿尔兹海默症患者的神经细胞死亡呢？研究人员并不能确定，但是他们认为应该更加关注tau蛋白的过程和病理学，因为β-淀粉样蛋白也许并不像我们过去认为的那样参与到疾病中。
Wolvetang解释说：“在唐氏综合症的背景下，我们关注了由21号染色体编码的其他基因，比如DYRK1A。DYRK1A会直接或间接地导致tau蛋白磷酸化作用的增加。DYRK1A与阿尔兹海默症也有关。”
虽然研究人员们很仔细地强调了他们的研究的局限性，比如是基于培养的人类细胞，无法证明对真实的阿尔兹海默症患者也是如此，然而，他们还是希望这种方法有朝一日可以帮助我们开发出新的疗法。
Wolvetang说：“这项研究强调，基于人类干细胞的疾病模型能为我们提供关于导致阿尔兹海默症的分子机制的新见解。为药物筛选开辟新道路。”
原始出处：Dmitry A. Ovchinnikov ， Othmar Korn ， Isaac Virshup ， et al. The Impact of APP on Alzheimer-like Pathogenesis and Gene Expression in Down Syndrome iPSC-Derived Neurons. Stem cell reports. 31 May 2018
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