Oncogene：发现促进化生性乳腺癌产生的关键性基因

十多年来，美国密歇根大学综合癌症中心乳腺病理学项目主任Celina Kleer博士一直在研究一种未得到很少理解的蛋白CCN6如何影响乳腺癌。为了更多地了解它在乳腺癌产生中的作用，Kleer团队设计出一种特殊的模式小鼠，这导致他们获得意想不到的发现。

研究人员剔除小鼠乳腺中的CCN6。这种模式小鼠允许他们研究这种蛋白丢失后带来的特异性影响。当Kleer和她的团队在它们的不同年龄进行检查时，他们发现这会延迟它们的发育，而且它们的乳腺也没有正常地发育。相关研究结果近期发表在Oncogene期刊上，论文标题为“MMTV-cre;Ccn6 knockout mice develop tumors recapitulating human metaplastic breast carcinomas”。

Kleer说，“在一年之后，这些小鼠开始形成乳腺瘤。这些乳腺瘤看起来与人化生性乳腺癌（metaplastic breast cancer）相同，具有相同的特征。这是非常令人关注的。”

化生性乳腺癌是三阴性乳腺癌当中的一种非常罕见的侵袭性亚型。三阴性乳腺癌本身也被认为是罕见的和侵袭性的。高达20%的乳腺癌是三阴性乳腺癌。仅有1%的三阴性乳腺癌是化生性的。

Kleer说，“诊断和治疗化生性乳腺癌是充满挑战的。部分上，这些困难来自于缺乏研究这种疾病的模式小鼠。”

因此，Kleer不仅对CCN6获得更好的理解，而且她的研究发现为更好地理解这种极具充满挑战性的乳腺癌亚型打开大门。

Kleer说，“基于我们实验室多年的实验，我们的假设是敲除这个基因将会诱导乳腺癌产生。但是我们并不知道敲除CCN6是否足以引发肿瘤产生，而且如果确实如此的话，何时引发，或者引发什么类型的乳腺癌。如今，我们拥有一种新的小鼠模型和一种研究化生性乳腺癌的新方法。在此之前，并没有其他的模型来研究这种疾病。”

化生性乳腺癌的典型特征之一就是这些细胞更加类似于间充质细胞（mesenchymal cell），即一种能够让它们迁移和入侵的细胞状态。类似地，研究人员在他们的模式小鼠中观察到这一点：抑制CCN6会诱导上皮-间充质转化（epithelial to mesenchymal transition, EMT）过程产生。

Kleer说，“在显微镜下，这种过程很难在肿瘤中观察到。我们在这种模式小鼠体内以及病人样品和细胞系中观察到这一点是激动人心的。”

研究人员在他们的这种新的模式小鼠体内研究这些小鼠所患的乳腺瘤，并且鉴定出几个潜在的药物可靶向的基因。针对其中的一些基因（如p38）而言，已经有靶向它们的抗体或抑制剂存在。

研究人员接下来将会在实验室中测试这些潜在的治疗药物与现存的化疗药物的组合使用。他们也将利用这种模式小鼠更好地理解化生性乳腺癌和发现新的在它的产生中发挥作用的基因。

Kleer说，“理解这种疾病可能导致我们开发出更好地攻击它的方法。对化生性乳腺癌病人而言，这种疾病的罕见性并不重要。他们想要---和他们应该得到---更好的治疗方法。”