【病例报告】阵发性睡眠性血红蛋白尿并发颅内静脉窦血栓形成一例

摘要:颅内静脉窦血栓形成(CVST)是一种相对少见的特殊类型脑血管病,是指患者颅内静脉窦或静脉出现血栓和闭塞,其病因不同且临床表现缺乏特异性,因此容易出现漏诊､误诊｡作者报道了1 例以头痛起病,阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)并发CVST的患者,结合国内外文献进行了分析,探讨了CVST的发病机制､治疗方法及如何获得更好的预后,以期提高临床医师对PNH 并发CVST的认识｡

颅内静脉窦血栓形成(cerebral venous sinus thrombosis,CVST)是一种相对少见的脑血管疾病,占所有卒中的0.5%~1.0%,任何年龄段均可发病,成年人发病高峰在20~30 岁,男女发病比例约为1∶1. 5｡阵发性睡眠性血红蛋白尿(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria,PNH)是一种获得性造血干细胞基因突变的血液系统疾病,临床主要表现为溶血性贫血､骨髓造血功能衰竭及血栓形成｡PNH与CVST均为患病率较低的疾病,PNH并发CVST的报道更为少见｡本文报道了1例PNH并发CVS 的患者,并复习了国内外相关文献,对疾病的发病机制､治疗方法及如何获得更好的预后进行了探讨｡

患者

男,32 岁,因“头痛1 周”于2022 年4 月14 日就诊于南昌大学第一附属医院急诊科｡患者于2022 年4 月7 日起无明显诱因出现头痛,伴恶心呕吐､四肢乏力,外院就诊予对症治疗(具体不详)后未见明显好转,为进一步求诊于4 月14 日就诊于我院｡病程中患者无发热畏寒､视物模糊､认知功能减退,无言语不清､吞咽困难､饮水呛咳,无意识障碍､抽搐､大小便失禁等｡精神可,饮食一般,睡眠欠佳｡既往诊断PNH 14 年,乙型肝炎小三阳病史14 年,就诊时乙肝病毒脱氧核糖核酸定量试验阴性,强直性脊柱炎病史14 年,胆囊切除术后7 年,有输血史｡患者已婚已育,否认其他遗传病病史及家族史｡因患者有PNH 病史且长期血液科随诊,因此由急诊科收入血液科治疗,初步诊断为PNH､头痛､乙型肝炎小三阳､强直性脊柱炎｡

入院体格检查:体温36. 2 ℃ ,脉搏77 次/ min,呼吸18 次/ min,血压117 /72 mmHg,体质量60 kg;贫血貌,巩膜皮肤轻度黄染;意识清楚,言清语利;双侧瞳孔等大等圆,对光反射均灵敏,双眼球运动正常,无复视;双侧面纹对称,舌无偏斜;四肢肌力､肌张力正常,腱反射正常;深､浅感觉及共济运动检查无异常;双侧病理征未引出,脑膜刺激征阴性,改良Rankin 量表(mRS)评分1 分｡入院后实验室检查:白细胞9.7 × 109 / L[正常范围:(3. 5 ~ 9. 5)× 109 / L],血红蛋白63 g/ L(正常范围:130 ~175 g/ L),血小板362 ×109 / L[正常范围:(125 ~350)× 109 / L],网织红细胞百分比10. 22% (正常范围:0. 50% ~ 1. 50% );总胆红素90. 7 μmol/ L(正常范围:0 ~ 26. 0 μmol/ L),直接胆红素5.2 μmol/ L(正常范围:0 ~4.0 μmol/ L);蛋白质S 57% (正常范围:55% ~ 140% ),蛋白质C 80% (正常范围:70% ~130%);凝血功能未见明显异常｡2022 年4 月14 日头部MRI T2 加权成像可见双侧丘脑对称性稍高信号影,梗死灶内信号不均匀(图1a),液体衰减反转恢复序列示双侧丘脑区对称性梗死(图1b),左侧下鼻甲肥厚,右侧额窦炎｡

血液科予静脉滴注地塞米松(10 mg/次,1 次/ d;武汉久安药业有限公司)抑制免疫反应,皮下注射低分子肝素(4 000 U /次,2 次/ d;天津红日药业股份有限公司)抗凝治疗｡于2022 年4 月15 日行头部CT + CT 静脉成像(CTvenography,CTV),示下矢状窦､大脑大静脉闭塞未见显示,上矢状窦､右侧横窦内局部可疑充盈缺损影,考虑静脉窦血栓可能(图1c ~1f)｡经神经内科会诊后补充诊断为上矢状窦､右侧横窦血栓形成,下矢状窦闭塞,大脑大静脉闭塞｡为进一步明确颅内静脉情况及进一步治疗,患者于2022 年4 月15 日转入神经内科｡当日行腰椎穿刺,结果示脑脊液压力260 mmH2 O(正常范围:80 ~180 mmH2 O),脑脊液细胞数､蛋白､糖及氯化物未见异常;眼底照相示双眼视盘边界清楚,视网膜未见出血｡2022 年4 月18 日脑血管造影,示右侧横窦及上矢状窦充盈缺损,未见明显下矢状窦､直窦及大脑大静脉(图1g ~1i),脑静脉窦血栓形成｡予静脉滴注地塞米松(10 mg /次,1 次/ d)抑制免疫反应,皮下注射低分子肝素(6000 U/次,2 次/ d)抗凝,静脉滴注甘露醇(125 ml/次,2 次/ d;江西科伦药业有限公司)脱水降颅压,口服碳酸钙D3 片(0. 6 g/次,2 次/ d;惠氏制药有限公司)稳定细胞膜,口服氯化钾缓释片(1 g/次,3 次/ d;巢湖今辰药业有限公司)补充钾离子,口服泮托拉唑钠(40 mg/次,1 次/ d;湖南九典制药股份有限公司)抑制胃酸分泌等对症支持治疗｡2022 年5 月5 日复查头部CTV,示下矢状窦闭塞未见显影,大脑大静脉､直窦､窦汇､右侧横窦内局部见小斑片状､条状低密度充盈缺损影,余横窦､乙状窦充盈良好,未见明显异常征象(图1j)｡2022 年5 月8 日头部MRI 扩散加权成像示双侧丘脑未见明显异常信号(图1k)｡转入神经内科规范抗凝治疗21 d 后,患者头痛较入院时明显好转,叠加口服华法林(3 mg/次,1 次/ d;Orion Corporationg Orion Pharma,芬兰)抗凝治疗,3 d 后复查国际标准化比值(international normalised ratios,INR)为2. 3(正常范围:0. 8 ~ 1. 3),停用低分子肝素,病情好转,于2022 年5 月11 日出院｡嘱患者出院后继续规律口服华法林(3 mg/次,1 次/ d),每周复查凝血功能,维持INR 在2 ~ 3｡2022 年6 月22 日患者至我院复诊,头痛症状完全消失,mRS 评分0 分,复查头部CTV 示直窦､窦汇及右侧横窦充盈缺损较前均有减轻(图1l)｡

讨论

CVST的常见病因可分为感染性和非感染性两类｡感染性病因常为头面部及耳部细菌感染,海绵窦最易受累,横窦及乙状窦次之,且通常容易并发脑膜炎､脑脓肿等中枢神经系统感染性疾病｡非感染性病因包括遗传性高凝状态､获得性高凝状态､自身免疫性疾病､血液系统疾病､妊娠､药物､肿瘤等其他因素｡

CVST的临床表现包括颅高压症状及神经功能缺损症状等,约90%的CVST 患者出现头痛,多由颅内高压和颅内出血引起;40% ~60%的CVST 患者出现静脉性颅内缺血或出血,发生局灶性脑损伤,进而出现与损伤部位对应的神经系统症状和体征;40%的CVST 患者出现部分性或全面性癫痫发作,其中围产期患者发生率最高,占CVST合并癫痫患者的76% ;39%的CVST 患者合并或继发硬脑膜动静脉瘘,可表现为搏动性耳鸣等｡由此可见,CVST 的临床表现多样,缺乏特异性｡

研究表明,CVST 患者症状发作到诊断的平均时间高达7 d,早期明确诊断十分关键｡CVST 的首选影像学检查为CT 结合CTV,其敏感度可达75% ~ 100% ,特异度可达81% ~100%,且具有简便快捷的特点｡孕妇可首选MRI结合对比剂更安全且无辐射的磁共振静脉成像(MRV)｡DSA 作为诊断的“金标准”,一般用于临床高度怀疑CVST 且CTV 及MRV 阴性的患者｡腰椎穿刺的脑脊液压力增高,通常可辅助诊断,此外,血常规､炎性反应指标以及D-二聚体等凝血功能指标也可辅助诊断｡

静脉血栓形成是PNH 最严重的并发症之一,发生率为29% ~44% ,占PNH 死因的40% ~67% ｡研究表明,PNH导致血栓形成的机制尚不完全明确,可能与血管内溶血､血小板的活化､一氧化氮的过度消耗､补体系统活化､纤溶酶原系统及炎性反应调节因子异常等相关｡血管内溶血可释放大量游离血红蛋白,同时一氧化氮大量消耗,导致更多的血小板黏附聚集在破损的血管内皮上,促进血小板血栓的形成｡血小板的活化使得凝血酶原转化为凝血酶,促进了凝血酶复合物的合成,进而促进血栓的凝集｡补体系统的各个组成部分都参与了血栓形成,补体C5a 和C3a 等会产生炎性反应,促进黏附分子的表达以及血管通透性的增加,从而激活内皮,并产生内皮微粒,内皮微粒表达带负电荷的磷脂和组织因子,从而促进凝血｡以上多种机制的综合作用,使PNH 患者出现血流瘀滞､血管壁损伤及血液高凝状态,进一步导致静脉窦血栓的形成｡

PNH 患者静脉血栓好发于肝静脉､门静脉､颅内静脉及肠系膜静脉等,颅内静脉系统是除肝静脉系统外的血栓第二高发部位,发生率约为2% ~8% ,其中上矢状窦因解剖结构存在很多的横隔､小梁,且汇入上矢状窦的大脑上静脉血流方向与上矢状窦血流自前向后流动相反,为自后下至前上,因此上矢状窦内血流速度减慢,较其他位置的颅内静脉窦更易于血栓形成｡本例患者上矢状窦及右侧横窦均有血栓形成,且大脑大静脉及下矢状窦闭塞,考虑是由于PNH病史较长,长期血流瘀滞､血管壁损伤及血液高凝状态,导致颅内静脉及静脉窦慢性血栓形成,最终累及多条静脉｡

目前关于CVST 的治疗主要包括病因治疗､抗凝治疗､溶栓治疗､血管内介入治疗及对症治疗等｡PNH 作为本例患者的原发病,传统治疗为大剂量糖皮质激素冲击疗法,虽然糖皮质激素对部分临床患者,特别是对于出现急性溶血且进行性加重的PNH 患者,拥有良好的治疗效果,但关于糖皮质激素的使用一直存在争议｡一项纳入624 例CVST 患者的前瞻性观察性研究发现,大剂量类固醇治疗并不能改善患者的疗效与预后,且可能导致患者出现死亡率增高等不良预后｡因此本例患者综合考虑后仅使用小剂量地塞米松治疗PNH｡新型治疗为补体抑制剂的使用,一项针对补体C5的人源化单克隆抗体(依库珠单抗)治疗PNH 患者的研究结果表明,依库珠单抗可有效控制患者溶血的症状和体征｡若糖皮质激素及补体抑制剂均无效,可考虑行异基因造血干细胞移植术｡

除病因治疗外,CVST 推荐使用抗凝治疗,对于无抗凝禁忌证(肝肾功能损害､持续出血倾向､近期手术史等)的CVST患者,美国卒中学会和欧洲卒中组织的指南均支持早期使用低分子肝素,急性期(起病后1 ~ 4 周)抗凝治疗首选皮下注射低分子肝素100 U/ kg(2 次/ d),使用期间应注意监测血小板水平及凝血功能,避免抗体介导的药物副作用发生,急性期后可予患者华法林口服治疗,并维持INR 在2 ~3｡抗凝治疗并不会增加CVST 患者颅内外出血的风险,但是对于发病初期即伴发颅内出血及颅内压显著增高的CVST 患者,应动态复查影像学检查,极其谨慎地进行抗凝治疗｡尽管抗凝治疗对大部分的CVST 患者有作用,但抗凝剂无法溶解比较大的血栓,当足量抗凝治疗无效且无颅内严重出血时,溶栓治疗是可选择的治疗方式,直接导管溶栓的药物作用更局部､高效｡一项纳入169 例局部溶栓治疗的CVST 患者的系统评价表明,相较于继续抗凝治疗,溶栓可能会降低危重患者的病死率,已昏迷的CVST 患者溶栓后病死率仅为13%｡当患者已有颅内出血或抗凝､溶栓等治疗无效,病情进行加重时,可考虑行经导管机械取栓术｡

有研究表明,临床上仅表现为颅高压或头痛症状的CVST 患者往往拥有更好的预后,本例患者入院时仅表现为头痛症状,出院1 月后复诊,头痛症状完全消失,mRS 评分0 分,复查头部CTV 示部分静脉窦充盈缺损较前有减少,疗效及短期预后均良好｡但PNH 患者血栓事件的高复发率可导致6 年生存率较差,一项纳入15 例PNH 并发CVST 患者的Meta 分析表明,在仅接受长期抗凝治疗的7 例患者中,6 年内有5 例患者复发血栓,均为肝门静脉系统血栓,另7 例接受异基因造血干细胞移植术或依库珠单抗治疗的患者虽未复发血栓,但有患者因出现移植物排斥反应而死亡,15 例患者6 年总死亡人数达7 例｡因此,二级预防对已发生CVST 的PNH 患者来说尤为重要｡尽管有个别研究报道了并发血栓事件的PNH 患者在接受依库珠单抗治疗后可暂停抗凝治疗,但该研究病例数较少,安全性及有效性有待进一步考证｡对并发血栓事件无抗凝禁忌证的PNH 患者,建议长期继续使用维生素K 拮抗剂抗凝治疗,抗凝药物使用的最佳持续时间应控制在3 ~ 12 个月内,且不能单纯以血管再通作为停止使用抗凝药物的指征,同时结合使用依库珠单抗,可有效预防CVST 的复发及其他静脉血栓事件的发生｡随着现代化治疗技术的进步,CVST 患者的急性期疗效及远期预后较前有明显改善,急性期死亡率降至10%以下,16 个月后随访发现,80%的CVST 患者在日常生活中恢复功能独立(mRS 评分≤1 分),1 年复发率降至1. 5 /100 人｡

明确PNH 并发CVST 的发病机制,实现早期诊断并给予患者完善的治疗方案,从而改善患者的预后,仍是当前需要解决的问题｡