ASH 2013：多发性骨髓瘤治疗新近进展

2013年12月7-10日，第55届美国血液病学会年会（ASH）在美国新奥尔良召开，来自全球的专家学者就血液系统疾病的基础研究及临床治疗进展进行了深入和广泛的交流，其中关于多发性骨髓瘤（MM）的诊治探讨备受关注。

本文节选MM的重要研究进展报道如下，与读者共享。初治适合移植MM患者的治疗进展自体造血干细胞移植（ASCT）是目前治疗MM的有效手段。随着新型药物的广泛应用，含新药的诱导治疗联合ASCT及含新药的巩固、维持治疗是近几年来的研究热点。

Ⅲ期HOVON-65/GMMG-HD4研究对比了硼替佐米+多柔比星+地塞米松（PAD方案）或长春新碱+多柔比星+地塞米松（VAD方案）诱导治疗后分别行高剂量美法仑（HDM）+硼替佐米维持治疗或HDM+沙利度胺维持治疗的疗效。

结果表明，含硼替佐米方案在诱导和维持治疗期间能改善适合移植的新诊断MM患者的生存。在本届年会上，荷兰学者进一步公布了该研究中位随访74个月的长期数据。

结果显示，含硼替佐米组的完全缓解+接近完全缓解率（CR+nCR，49%对35%）、无进展生存（PFS，36个月对27个月，HR=0.76，P=0.001）和总生存（OS，未达到对84个月，HR=0.76，P=0.05）较对照组明显改善。

此外，含硼替佐米诱导和维持治疗可显著改善肾衰患者的长期治疗效果（P＜0.001），并改善中危、高危患者的预后；此外，硼替佐米维持治疗并不增加继发第二原发恶性肿瘤（SPM）的发生风险。

GMMG MM5研究比较了PAD方案对比长春新碱+环磷酰胺+地塞米松（VCD方案）作为ASCT前诱导治疗方案的有效性和安全性结果（摘要号3369）。结果显示，3个周期VCD方案与PAD方案有相似的有效性（部分及以上缓解率分别为78.1%和72.1%），同时VCD方案的严重不良事件发生率更低（24%对32.7%）。

Ⅲ期Gimema-MMY-3006研究对比了在双次ASCT治疗中，硼替佐米+沙利度胺+地塞米松（VTD方案）或沙利度胺+地塞米松（TD方案）巩固治疗的疗效。中位随访36个月的结果显示，VTD组在诱导和巩固期内的CR/nCR及PFS均优于TD组。

本届年会上，意大利学者公布了中位随访59个月的更新数据，显示VTD组较TD组明显改善总体患者PFS（HR=0.66，P=0.001，图），且在发生t（4；14）和（或）del（17p）细胞遗传学改变的患者中，VTD治疗使PFS延长的效果更明显（HR=0.41，P=0.0007）。

该结果进一步证实VTD治疗的PFS获益随时间延长持续存在，且VTD巩固治疗可明显改善患者预后，并使患者发生药物抵抗性复发的概率明显降低。

PFS2是指自随机治疗开始至二线治疗发生疾病进展或因任何原因发生死亡或启动三线治疗的时间。Ⅲ期IFM2005-02研究对比了适合移植的初治MM患者在移植后随机给予安慰剂或来那度胺维持治疗的疗效。

本届年会上，法国学者报告了中位随访77个月的结果，显示来那度胺维持治疗较安慰剂显著改善MM患者ASCT后的5年PFS率（42%对18%，P＜0.0001），但是缩短了PFS2（13个月对24个月，P＜0.001），中位OS未见明显改善（82个月对81个月）。

该结果表明两组在首次治疗后PFS有明显差别，但由于发生疾病进展后患者第二次治疗的PFS时间缩短，OS差别不明显。来那度胺组的SPM发生风险更高（13%对7%）、严重中性粒细胞减少症发生率更高（51%对18%）。初治不适合移植MM患者的治疗进展

国际多中心、随机Ⅲ期FIRST研究共纳入1623例≥65岁或不适合自体干细胞移植的患者，随机分为三组：来那度胺联合低剂量地塞米松（Rd方案）持续治疗至疾病进展或不能耐受（A组），Rd方案治疗至18个周期（B组）或美法仑+泼尼松+沙利度胺（MPT方案）治疗至12个周期（C组）。

2013年7月，该研究公布达到主要研究终点PFS。在本届年会上，研究者公布了PFS的对比及次要研究终点结果。中位随访37个月的结果显示，A组、B组和C组的中位PFS期分别为25.5个月、20.7个月和21.2个月，但年龄＞75岁、亚裔、肌酐清除率（CrCl）＜30ml/min、体能状态（PS）评分2分、乳酸脱氢酶（LDH）≥200IU/L、细胞遗传学高风险亚组患者不能从A组治疗中PFS获益。

3组的4年OS率分别是59.4%、55.7%和51.4%，客观缓解率（ORR）分别为75.1%、73.4%和62.5%，非常良好的部分缓解（VGPR）及以上疗效的患者比例分别为43.5%、42.7%和28.1%。在安全性方面，各组耐受性无明显差异。

老年患者是具有明显异质性的群体，不同的给药方式、剂量等可能对治疗效果有影响，在本届年会上，多项研究对此进行了探讨。

一项针对VISTA研究中接受硼替佐米+美法仑＋泼尼松（VMP方案）治疗患者的累计剂量对OS影响的分析显示，硼替佐米剂量≥39mg/m2治疗患者的OS明显长于硼替佐米＜39mg/m2治疗患者（66.3个月对46.2个月，P＜0.0001），表明更高剂量硼替佐米预示着更优的OS改善。

另一项GEM2010MAS65研究比较了VMP方案和Rd方案顺序给药或交替给药治疗241例新诊断MM患者（大于65岁）的疗效。结果发现，9个周期后顺序给药组和交替给药组的ORR分别为89%和93%，两组的20个月PFS率分别为80%和84%，20个月OS率分别为88%和92%，毒性反应无明显差异，表明上述药物的顺序给药或交替给药对于老年MM患者均是可行的。

复发/难治MM患者的治疗进展

对于复发/难治MM的治疗，目前研究人员将希望主要寄托于新药物的开发上，特别是靶向药物。单克隆抗体类药物占靶向药物的主要部分，目前用于治疗MM的单克隆抗体主要分两大类：抗肿瘤细胞膜表面分子药物和抗信号分子药物，前者如elotuzumab、daratumumab、SAR650984等，后者包括siltuximab、denosumab、tabalumab及贝伐珠单抗等。从所锚定的蛋白种类上说，靶向药物中的一些药物属于蛋白酶体抑制剂，目前处于研究中的此类药物包括硼替佐米、ixazomib、carfilzomib、oprozomib、marizomib等，其中carfilzomib和硼替佐米已获美国食品与药物管理局（FDA）批准。

硼替佐米一直是复发/难治MM治疗的重要选择之一。本届年会上，一项回顾性配对研究针对硼替佐米+地塞米松对比硼替佐米单药治疗首次复发/难治MM的疗效进行了分析（摘要号3177），数据来自三项研究（MMY-2045、APEX及DOXIL-MMY3001）。

结果显示，与硼替佐米单药相比，硼替佐米+地塞米松治疗可明显提高ORR（75%对41%，P＜0.001），延长至疾病进展时间（TTP，13.6个月对7.0个月）和PFS（11.9个月对6.4个月）。

虽然OS在两组间无明显差异，但硼替佐米+地塞米松组的2年OS率（68.4%对62.2%）有所提高，另两组的治疗相关不良事件发生率相似。该结果表明，硼替佐米+地塞米松对首次复发的MM患者具有潜在的益处，值得深入探讨。

小结

MM的治疗是ASH年会的重要讨论内容之一。针对初治和复发/难治MM患者的多项临床研究表明，以硼替佐米为代表的新型药物在MM治疗的各个阶段发挥着越来越重要的作用。随着MM针对性治疗药物的研发及临床试验的开展，如何进一步优化MM的治疗策略及用药方案等将成为临床医生及研究者未来关注的重点。