别光盯着PD-1/L1，肿瘤免疫疗法的这些方向也可能成为爆款！
2019-08-15 嘒彼小星 医药时间
肿瘤免疫疗法似乎是一个自带光环的词，2013科学杂志十大科学突破之首、诺奖背景、多家资本背书、颠覆传统肿瘤治疗方法等等，这些形容都只是其无限可能的冰山一角。
肿瘤免疫疗法似乎是一个自带光环的词，2013科学杂志十大科学突破之首、诺奖背景、多家资本背书、颠覆传统肿瘤治疗方法等等，这些形容都只是其无限可能的冰山一角。
从多个免疫抑制点的发现、大量临床的推进、全球首个PD-1/L1抑制剂的上市，到如今免疫抑制剂药物、细胞疗法、肿瘤疫苗、双抗/多抗疗法等多面开花，肿瘤免疫疗法一直热度不减，受到全世界科研工作者、资本市场、医药公司的广泛关注。
近观国内市场，最近，PD-1/L1抑制剂毫无意外的也引起了一大波热度，主要是基于其是否进医保的讨论，赞同方与反对方各执一词，争得也是颇为热烈。不过，考虑到2019年医保目录发布在即，小编在此不做过多赘述，我们静待结果便是。
今天的这篇文，主要是想借PD-1/L1抑制剂这个引子，浅谈下国内肿瘤免疫疗法的现状，如有不足之处，敬请指正。
肿瘤免疫疗法概况
近年来，国内布局肿瘤免疫疗法研发的创新型企业增长迅速，其中已有3家PD-1获批上市（君实生物、信达生物、恒瑞医药），另外PD-L1和CD47均有多家药企布局，而LAG-3、TIM-3、TIGIT则相对较少。免疫检验点激动剂抗体药物最热靶点包括OX40、4-1BB，相较于抑制剂抗体，有着其技术上的难度和特点，布局企业也相对较少。
据不完全统计，2017年全国已申请或已有肿瘤免疫疗法临床试验项目的企业已达138家，呈逐年上升趋势，研发企业主要集中于上海、江苏、北京及广东等地区。
江苏有以博生吉、信达生物、康宁杰瑞、三胞集团等为代表的33家；
上海有以君实生物、西比曼（赛比曼）、复宏汉森等为代表的30家；
北京有以百济神州、百泰生物、宜明细胞等为代表的21家；
广东有以源正细胞、合一康生物等为代表的12家。
此外，一些传统的中药、化药乃至医械企业，则通过自主研发或并购合作等方式，快速建立生物药尤其是肿瘤免疫的研发管线，如乐普、天士力、绿叶制药、步长药业、誉衡药业、智翔医药等。
最热靶点当属PD-1/L1
PD-1/L1抑制剂作为肿瘤创新药领域最大的品种之一。2018年全球市场超150亿美元，Keytruda和Opdivo分别以71.71亿美元和67.35亿美元位列2018全球十大畅销药之列。
这么大的一块蛋糕，中国市场必然也成为各大药企的必争之地。在刚刚过去的2018年，很多人将其认为是我国PD-1药物元年。
在这一年里两大外资（BMS：Opdivo、MSD：Keytruda）、两大内资产品（君实生物：特瑞普利单抗、信达生物：信迪利单抗）获批上市。随后，2019年5月，第三个国产PD-1药物（恒瑞医药：卡瑞利珠单抗）获批上市，使得目前国内形成了2+3的PD-1/L1竞争格局。
目前处于NMPA不同审批阶段的PD-1/L1研发公司共37个，预期在2020年将达到15个上市产品。其中，
百济神州（替雷利珠单抗）和阿斯利康已提交了PD-1的上市申请，预计将于2019年下半年及2020年获批；
处于Ⅲ期临床阶段的有7个，来自康方生物、复宏汉霖、康宁杰瑞、基石药业、思迪路、正大天晴等；
处于Ⅱ期临床的有8个，涉及企业有哈尔滨誉衡、嘉和生物、科伦集团等；
处于Ⅰ期临床的有8个，涉及企业有石药集团、丽珠单抗、基石药业和兆科药业等；
此外目前进入临床试验申报的还有6个，其中4个来自本土公司。
前些年，对于很多初创企业，戏称有这么个情况，“资本投你的一个很重要的点就是，你有没有布局PD-1/L1”，似乎这就是中国肿瘤药物创新领域的一个标配，但是现实是很残酷的，市场巨大，赛道拥挤，对于后进入的企业来说，需要冷静慎重考虑，是否有独特的优势可以在其中占有一席之地。
这样一个品种，对于企业的药品上市时间、价格、获批适应症、销售推广等是一个全面的较量，逐渐可能会集中缩减成为头部公司之间的竞争，究竟谁将成为国产PD-1/L1单抗最优品种，我们拭目以待。
数据来源：中信建设证券
肿瘤免疫激动剂抗体或为下一个热点
作为一个长期发展的企业，从来不能只靠唯一的一个品种生存，平台、管线才是最重要的。所以，PD-1/L1狂欢盛宴之后，还有什么后招？据相关分析，PD-1之后，新一代肿瘤免疫检查点激动剂或将成为国内创新企业另一必争之地。
在这方面，信达生物、天演药业、丁孚靶点、迈博斯、三叶草、礼进等有独特技术平台的企业，已在肿瘤免疫激动剂抗体布局上占领先机。
信达生物官网显示其IBI101单药或联合信迪利单抗治疗晚期恶性肿瘤受试者Ⅰ期研究正在进行中，这也是该靶点国内首个进入临床的药物；
天演药业其产品线中相关品种ADG106治疗晚期复发转移和难治性实体瘤及非霍其金淋巴瘤Ⅰ期临床试验正在中美两国进行中；
丁孚靶点作为布局免疫激动剂产品最多的企业，目前有5个产品在研中；
礼进生物依靠其世界领先的交联抗体技术平台和优化刺激性抗体xLinkAbTM（交联抗体TM），有两个相关抗体在研，分别为CD40和CD137激动剂；
三叶草生物产品线中有SCB-333（4-1BBL-Rrimer）再研，其具有天然配体的生物活性及优化的药代动力学特征，可以避免刺激4-1BB单抗的毒性。
站在风口的细胞治疗
抛开免疫检查点抑制剂/激动剂抗体，免疫细胞治疗的热度也是不容小觑。当然这个领域目前并不完美，面临着一些问题，比如肿瘤微环境的抑制作用、肿瘤特异性抗原的缺乏、免疫治疗的不良等，同时也有一些新的解决方案不断涌现，例如与PD-1/L1联用、双靶点CAR-T细胞等。
根据美国癌症研究所（CRI）的统计显示，截止2018年2月，全球范围内共有404项CAR-T项目正在临床试验阶段。根据最新数据（截止2019年5月）中国以225项已成为全世界中开展CAR-T临床试验数目最多的国家。从靶点分布情况看，我国以CD-19为靶点的CAR-T临床试验占比超过了40%，但BCMA不及CD20、CD22和GPC3，占比仅为5%。
纵观国内CAR-T产品研发进度，截至2019年6月，CDE已收到超过30项CAR-T疗法IND申请。其中南京传奇、恒润达生、药明巨诺关联公司明聚生物、上海科济、程度银河、复星凯特IND申请，进入药品证实临床试验阶段，前期临床结果令人振奋。
南京传奇生物LCAR-838M细胞制剂为国内首个按药申报的CAR-T产品，靶向BCMA，从目前上报的数据来看，LCAR-838M对复发或难治性多发性骨髓瘤的治疗有效，具有非常高的潜在价值；
上海明聚生物JWCAR029（CD19靶向嵌合抗原受体T细胞）为国内首例以CD19为靶点的CAR-T产品，其Ⅰ期临床共招募了10名复发难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者，治疗后29天，6名患者客观缓解率达100%，显示了其有效性和安全性；
科济生物GPC-3 CAR修饰的自体T细胞为全球首个针对肝细胞癌的CAR-T产品；
上海优卡迪生物则为申报数量最多的公司。
新生抗原疫苗
在细胞治疗开始站在风口的2019年，必将出现部分细胞治疗公司差异化创新定位，很多公司开始布局新生抗原疫苗的研究以加强其技术壁垒。
目前，国内基于新生抗原治疗特别是新生抗原疫苗产业链已成型，大概有20家正在进行新生抗原的相关领域研究并有信息可考证的公司，有10余个临床试验正在进行中，其中海欣股份第一个NMPA批准的DC免疫治疗项目“抗原致敏的人树突状细胞（APDC）治疗转移性大肠癌”已进入Ⅲ期临床研究阶段。此外有4家位于Ⅰ期临床阶段，星奇原、斯微生物、立康生物和吉诺因，艾达康、艾沐康、安捷生物、礼来、索真生物、裕策生物等均处于临床前阶段。
在这20余家企业中，值得关注的是斯微（上海）科技有限公司，为国内首家（目前唯一）mRNA药物研发生产的平台型企业（LPP/mRNA？）。斯微生物成立于2016年5月，2018年获1000万A轮融资，创始人团队包括康定国教授（MD安德森癌症中心终身教授、罗斯威尔癌症中心药理及临床治疗系主任、美国AAAS Fellow/美国科学促进会fellow/院士）和沈海发教授（康奈尔大学休斯顿卫理会医院副教授、著名癌症纳米医学专家/ LPP/mRNA？技术专利所有人），其在研产品主要涉及mRNA个体化癌症疫苗、mRNA传染病疫苗、蛋白缺陷类疾病mRNA药物和遗传病mRNA药物治疗领域。首款编码新生抗原的mRNA个性化肿瘤疫苗治疗晚期恶性实体瘤已于2019年5月登记在同济大学附属东方医院开始临床试验。
来源：裕策生物
结语
私以为“大众创业、万众创新”这句话很符合我国肿瘤免疫疗法领域现状，当然得益于这类助力，相较于传统化药而言，我国在肿瘤免疫疗法上与发达国家差距较小，研发水平逐步与世界接轨。
抛开少数头部企业，初创企业数量相当可观，许多自以为可以靠着一个品种走上销售XX亿，公司上市的康庄大道，但是众所周知创新药的研发周期长、投入高、风险高，所以对于很多企业来说，定位就显得非常重要，是只专注做临床前研究然后伺机卖出/转让（当然前体是有价值的项目），还是要死磕一个品种上市，创建自身营销团队，实现研发生产质管销售一体，这是首先要分清楚的。
再者，创新尤为重要，明确的独特性、优势，才能在市场上杀出一条血路，并且比起扎堆投身PD-1/L1，在过继性细胞疗法和靶向免疫细胞的免疫调节物质等领域或许还具有广阔的发展空间。
最后希望不断涌现出更先进的技术手段，创造出新型肿瘤免疫检查点抑制剂或新型靶向肿瘤微环境的药物，联合日益精准的免疫治疗方案，最终实现肿瘤免疫疗法从“低阶版”到“中阶版”、“高阶版”的转变。
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