Blood：打破MALT1反馈机制或可使MALT1抑制剂的抗淋巴瘤疗效很大化
2020-08-28 MedSci原创 MedSci原创
MALT1抑制剂依赖于组成性或异常信号通路，是治疗B细胞淋巴瘤的有效药物。然而，信号转导靶向治疗的一个潜在限制是反馈机制的发生，使肿瘤细胞能够逃脱此类药物的全部影响。
MALT1抑制剂依赖于组成性或异常信号通路，是治疗B细胞淋巴瘤的有效药物。然而，信号转导靶向治疗的一个潜在限制是反馈机制的发生，使肿瘤细胞能够逃脱此类药物的全部影响。
在本研究中，Gabas等对用MALT1的不可逆性小分子抑制剂处理的ABC-DLBCL细胞进行功能基因组学筛选，以确定可能赋予抗性或增强MALT1抑制活性的基因。
研究显示，BCR和PI3K激活蛋白的缺失可增强肿瘤细胞对MALT1抑制的敏感性，而这些通路的负调控因子(如TRAF2、TNFAIP3)的缺失则促进MALT1抑制的耐受性的产生。而且这些发现通过敲除单个基因以及用BCR和PI3K通路的靶向药物联合筛选得以验证。其中，PI3Kd抑制剂在体内外对ABC-DLBCL的联合作用最强，但它导致p-S6的适应性增加，疾病最终还是会发生进展。
在这些细胞系中，抑制MALT1可促进S6K1-T389和S6-S235/6的mTORC1活性和磷酸化水平升高，该作用在体内外仅部分被PI3Kd抑制所阻断。相反，与PI3K抑制剂相比，同时抑制MALT1和mTORC1可阻断S6磷酸化，产生对DLBCL细胞株和原发患者样本的强大活性，获得更好的肿瘤消退效果，并显著提高了ABC-DLBCL在体内的存活率。
综上所述，本研究结果表明，通过破坏可能限制MALT1抑制剂疗效的反馈机制，或可使MALT1抑制剂在临床上的治疗效果最大化。
原始出处：
Lorena Fontan Gabas,et al. Identification of MALT1 Feedback Mechanisms Enables Rational Design of Potent Anti-Lymphoma Regimens for ABC-DLBCL. Blood. August 12,2020.
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在此留言
#ALT#
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#抑制剂#
30
优秀
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谢谢梅斯提供这么好的信息，学到很多
46
机制研究离临床仍然有距离，不过与临床结合思考，仍然有帮助的，不能仅仅是纯临床思维，转化思维同样重要
51
学习了、涨知识！
90