ADA 2014：肠道激素三十年―Banting获奖演说纪要

GLP-1的作用

Drucker回忆，1984年当他满怀对甲状腺激素的热情准备开始研究生涯时，却意外被导师“调剂”到胰高血糖素研究组。彼时胰高血糖素原基因组刚被克隆出来，研究者在其中发现了与胰高血糖素结构相似的“胰高血糖素样肽”，而对其功能一无所知。

在漫无目的的探究中，他们发现GLP-1在大鼠胰岛素瘤细胞中可强效刺激胰岛素基因表达及释放。Drucker坦陈该发现并未引起他的注意，直到导师提醒“科研并不只是为‘科研’而作，有时可能为开发新的临床治疗手段奠定基础。”这项发表于1987年的成果成为后续精彩故事的开篇。

深入研究证实，GLP-1并不仅是诱导胰岛素的生物合成和刺激其分泌，而是通过抑制凋亡来延长β细胞存活期，增加细胞量。不对β细胞“快马加鞭”却反而提高了其“生产效率”，这看似矛盾，却正是GLP-1的独特作用。

1992年，约翰?恩(John Eng)从一种有毒蜥蜴基因组中克隆纯化出一段39个氨基酸构成的肽――Exendin-4，并认为它可能成为治疗糖尿病的新药物，这在当时被认为过于“异想天开”而遭到所有主要制药企业的拒绝，而恰恰是Exendin-4最终成为第一种获得批准的GLP-1受体(GLP-1R)激活药物。

GLP-1的靶点

除了对β细胞的作用，GLP-1的效应还包括减少摄食、减慢胃排空、减轻体重等，这似乎都包含了脑活动，即中枢神经系统应是其靶器官之一。进一步研究表明，大分子药物尽管无法穿透血脑屏障，作用却并未削弱，这提示GLP-1与脑的“对话”不需要直接穿透中枢神经系统，大分子药物仍可充分作用于中枢和外周信号传导系统。

这一发现为临床药物研发扫清了一个障碍，目前的大分子药物有望每周给药一次，患者耐受性和依从性更好。

β细胞与脑，谁在血糖调节中起关键作用?GLP-1R基因敲除动物实验表明，即使消除中枢神经系统的影响，单独依靠β细胞，仍足够维持葡萄糖的稳态。Drucker教授说，“尽管仍有争议，但我认为β细胞是GLP-1R依赖的血糖调节的核心。”

DPP-4抑制剂

Drucker教授简要介绍了DPP-4抑制剂降糖机制逐渐被揭开的过程。动物实验表明，使DPP-4基因失活、或用水解酶选择性抑制其作用，小鼠胰岛素水平升高，胰高血糖素分泌减少，血糖控制改善。其作用仍是通过促胰岛素多肽(GIP)和GLP-1受体激活介导的。

“DPP-4抑制剂相对简单，现有药物之间的相似性多过差异;而GLP-1则复杂得多。”经过30年的探索，仍无法绘制出一幅GLP-1的完整图画。研究者发现GLP-1与GLP-2一样，也具有促进小肠黏膜生长的作用，并且对胰腺外分泌部亦有影响，增加其蛋白分泌，机制尚未阐明。

GLP-2：小肠生长因子

肠道内分泌细胞也分泌GLP-2，多年来我们并不知道GLP-2是一种强效的小肠生长因子，其作用是保护和修复小肠黏膜，增强营养吸收。这给我们的启发是它或许可用于短肠综合征患者，成为减轻肠外营养依赖的一种治疗选择。

GLP-1的心脏保护作用

“充分的动物和人体试验已显示GLP-1确有心脏保护作用，”Drucker教授说，“我们在发现利拉鲁肽使实验动物心肌梗死面积缩小时，曾经推测其直接作用于心室，但我们错了。”他们发现GLP-1R在心房、而不在心室表达。“如果GLP-1对心脏有直接作用，更有可能通过影响心房的起搏细胞，进而调控心率。但我承认其确切机制仍然是个谜。”

在演讲结束时，Drucker教授说，基于肠道激素治疗的9年探索给我们带来了18种新药，这是否已经是一个“开篇的结束”?而事实上，该领域还有很多课题值得“在座的年轻人”去研究，诸如GLP-1对肥胖、糖尿病前期、1型糖尿病甚至其他炎症相关疾病的作用等等，而其安全性也需要进一步评价。