Nature Commun：罕见病——塞扎里综合征的**药物有望被研制
2015-10-09 崔倩 译 MedSci原创
根据宾夕法尼亚大学医学院的研究人员介绍，塞扎里综合征，一种由成熟T细胞癌变导致的白血病，在分子水平上的发病机制比预想情况下更为复杂。由于现有疗法预后差且治疗手段有限，目前需要一种新的对抗染色体混乱（ss）的疗法。该小组的研究结果揭示了该种癌症相应的复杂基因组景象，据此可以根据其独特的基因组成为ss患者设计新的且具有针对性的药物。塞扎里综合征是一种罕见的疾病，美国每年中大约每100000例中有0.3
根据宾夕法尼亚大学医学院的研究人员介绍，塞扎里综合征是一种由成熟T细胞癌变导致的白血病，其分子水平上的发病机制比预想情况下更为复杂。由于现有疗法预后差且治疗手段有限，目前需要一种新的对抗染色体混乱（SS）的疗法。该小组的研究结果揭示了该种癌症相应的复杂基因组景象，据此可以根据其独特的基因组成为染色体混乱患者设计新的且具有针对性的药物。
塞扎里综合征是一种罕见的疾病，美国每年中大约每100000例病例中有0.3~2例是此病，而仅有不到30%的患者具有5年的存活率。宾夕法尼亚医学院拥有国内治疗该病的最大咨询诊所。
据病理学和实验医学教授、资深作者Megan S.Lim博士，以及Kojo Elenitoba-Johnson博士，还有个性化诊断中心教授 Peter C. Nowell博士介绍，目前已经获得发现SS突变的方法。Elenitoba-Johnson说，“我们在实验样品中已经发现染色体混乱”。他们已经将实验结果公布在Nature Communications杂志上。
该团队通过整合三条互补的基因序列来寻找SS患者体内肿瘤细胞中的突变：对6名受试者进行全基因组测序，66名受试者进行蛋白编码区测序，并且比较80名受试者的基因组中基因的拷贝数的变化。
“在研究中我们并没有预料到基因是如此的复杂”，Elenitoba-Johnson说。他们发现了未知的复发性调控表观遗传功能丧失突变基因。该类基因可通过对染色体的松紧状态进行修复来调控表观遗传功能，从而使基因得以表达。在以上基因中有一种被称为ARID1A的基因，研究者发现40%的SS患者的基因组中的ARID1A基因存在功能性丧失突变。
他们还在PLCG1，JAK1，JAK3，STAT3以及STAT5B基因中发现“功能性获得”突变位点。在药物-突变匹配研究的开始阶段，他们发现JAK1-突变SS细胞对JAK抑制剂敏感，该种药物为目前已批准用于真性红细胞增多症、骨髓纤维变性等血液癌症。
“根据这样研究结果，我们可以根据SS患者的JAK突变位点使用JAK抑制剂设计相应药物，”Elenitoba-Johnson说。“但这仅仅作为开始。我们还可以根据这些遗传缺陷设计更加精确的药物制剂。”
有皮肤T细胞淋巴瘤和皮肤病学教授Alain Rook博士参与的宾夕法尼亚大学研究团队称，该团队意在根据SS患者的基因突变体发展一种分子分类法。借助该研究中使用的国家先进的基因测序技术，他们能够发现每一位SS患者的基因错误位点。据此，他们将会根据SS患者的独特基因突变位点以及相应的抑制剂来确定该患者的SS种类并采取准确的药物制剂。
原始出处：
Mark J. Kiel, Anagh A. Sahasrabuddhe, Delphine C. M. Rolland, et al.Genomic analyses reveal recurrent mutations in epigenetic modifiers and the JAK–STAT pathway in Sézary syndrome,Nature Communications,2015.10.7
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