来瑞特韦vs辉瑞Paxlovid，两者结构差异性告诉您该如何选

中国疾病预防控制中心披露的国内新冠二次感染最新数据显示1，在首次感染新冠Omicron变异株6个多月后，再次感染新冠病毒的几率明显增加，总体新冠再感染发生率达28.3%，按主要感染毒株分类时，原始毒株的再感染发生率为50.0%， Alpha 或 Delta 为35.2%，Omicron 为18.4%，且距离首次感染时间越长，再次感染发生率越高。

图1图源：中国疾病预防控制中心周报

如今距离第一波感染高峰已过去4个月，又恰好出现了XBB株系感染上升，这不得不让我们担忧第二波疫情是否即将到来，因此，“二阳”来袭，有效防治极为重要。针对病毒复制周期的小分子抑制剂是我国目前推荐的针对SARS-CoV-2病毒的主要抗病毒治疗方案之一，其中3CL抑制剂是理想的口服抗SARS-CoV-2病毒药物，包括辉瑞Paxlovid（奈玛特韦/利托那韦）以及众生来瑞特韦等。临床药物治疗在Paxlovid和来瑞特韦中如何选择呢，二者的结构差异或可揭示答案。

来瑞特韦vs辉瑞Paxlovid结构的差异性

来瑞特韦和Paxlovid同属于3CL抑制剂，均对病毒复制中所必需的病毒蛋白酶Mpro活性有抑制作用，二者作用机制和抗病毒效力相似，但在结构上存在明显差异，可能对二者解离速度、药物靶点停留等特性产生影响。

化学结构式上，来瑞特韦由P1‘α-酮酰胺基团、P1焦谷氨酰胺、P2环戊基脯氨酸、P3环己基甘氨酸和P4三氟乙酰胺组成2（图2）。

图2来瑞特韦化学结构式

辉瑞Paxlovid是由奈玛特韦和利托那韦两种活性物质组成，其中奈玛特韦具有抑制病毒作用，利托那韦用以维持奈玛特韦在体内的浓度和活性。化学结构上，奈玛特韦的P1残基是一个谷氨酰胺替代物，模仿GC376的等效残基，其中最核心的部分在于在P1残基中含有一个腈弹头（图3），与催化剂Cys145形成可逆的共价硫咪酯加合物，从而抑制了蛋白酶的生物学活性4。

图3奈玛特韦化学结构式

与Paxlovid相比，来瑞特韦在化学结构式上将P1-P4四个基团进行了优化：首先P1’片段中的氰基优化为α-酮酰胺，其可以有效通过氢键与Mpro活性位点的氨基酸结合，从而达到抑制作用；其次P2的疏水性增强更有利于位点结合；P3作为一个环己烷基团可以使其疏远M pro结合位点（图4）。

图4 来瑞特韦（左）和奈玛特韦（右）对比

在来瑞特韦Mpro酰基酶复合物的晶体结构中，来瑞特韦与蛋白结合结构清晰准确，且形成了更稳定的酰基酶加合物，通过占据3CLpro活性催化区域发挥抗病毒作用。与Paxlovid活性成分奈玛特韦相比，增加三个结合位点，共价粘附的药物与SARS-CoV- 2 Mpro酶之间的相互作用更广泛2（图5）。

图5来瑞特韦（左）、奈玛特韦（右）和Mpro活性位点之间的详细相互作用

以上结构的差异表明来瑞特韦单药结构更强势，有效延缓了其在蛋白酶抑制剂复合物中的解离速度，药物靶点停留时间延长了约12倍，奈玛特韦药物靶点停留时间为9分钟来瑞特韦为104分钟2。

药物的性质与其结构密切相关，结构决定了化合物的化学性质及活性、药代动力学等生物性质。来瑞特韦和Paxlovid结构上的差异使得二者药代动力学特性也有所不同。

来瑞特韦vs辉瑞Paxlovid药代动力学差异

药代动力学研究发现，在不同动物中，来瑞特韦的血浆清除率和消除半衰期均优于Paxlovid活性成分奈玛特韦，表明与Paxlovid相比，来瑞特韦血浆清除效果和消除半衰期显著改善，可以更长时间维持较高的血药浓度，这使得来瑞特韦不需要联用利托那韦，因而有效避免利托那韦带来的不良药物相互作用，具有更优越的药代动力学特性2。

表1来瑞特韦和Paxlovid活性成分奈玛特韦的药代动力学对比

总结

3CL抑制剂是理想的口服抗新冠病毒治疗药物。与辉瑞Paxlovid相比，来瑞特韦与蛋白结合结构更加清晰准确，药物靶点停留时间长，消除半衰期和维持血药浓度等药代动力学特性更优越2。另外，来瑞特韦单药结构强势，不需要联合利托那韦，临床使用更加安全便利，减少了用药限制，患者依从性更好，对于高龄、有基础疾病等特殊人群患者也安全耐受，未来或可成为临床常用治疗方案，为更多患者带来更大获益。

参考文献：

1.Preplanned Studies: The Associated Factors of SARS-CoV-2 Reinfection by Omicron Variant — Guangdong Province, China, December 2022 to January 2023

2.Inhibition mechanism and antiviral activity of an α-ketoamide based SARS-CoV-2 main protease inhibitor. bioRxiv 2023.

3.Owen DR, Allerton CMN, Anderson AS, et al. An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19. Science. 2021;374:1586–93.

4.Wu CR, Yin WC, Jiang Y, et al. Structure genomics of SARS-CoV-2 and its Omicron variant: drug design templates for COVID-19. Acta Pharmacol Sin. 2022 Dec;43(12):3021-3033.

5.US Food and Drug Administration. Fact Sheet for Healthcare Providers: Emergency Use Authorization for Paxlovid. (2023). Accessed: January 6, 2023: https://www.fda.gov/media/155050/download.