ADA 2014：DPPOS15年随访结果揭晓

糖尿病预防项目转归研究[TheDiabetesPrevention ProgramOutcomes Study(DPPOS)]源于1996年的糖尿病预防项目(DPP)，评估强化生活方式干预和口服降糖药能否预防或延缓糖尿病高危人群疾病进展。6月16日的专场揭晓了DPPOS15年随访结果。

DPP纳入美国27个中心3234例糖尿病前期患者，随机接受安慰剂、二甲双胍(MET，850mg bid)和强化生活方式干预(ILT，减重≥7%及运动≥150min/w)。研究随访2.8年、提前达到终点并在2002年发表于《新英格兰医学杂志》[N Engl J Med2002,346(6):393]，表明ILT和MET均显著降低糖尿病发生风险，前者更有效(与安慰剂组相比，ILT和MET组风险分别降低58%和31%)。

研究者在此基础上延长随访，以评估上述干预的远期效应，此即DPPOS。随访期内原安慰剂和MET组患者亦接受生活方式干预，并允许进展为糖尿病的患者接受任何相关治疗。对其中2766例患者10年随访表明，尽管延长期内MET和安慰剂组糖尿病发生率(4.9例/100人-年和5.6例/100人-年)降至与ILT组(5.9例/100人-年)相当，但后者10年累积发病率仍最低(风险降低34%)(Lancet2009,374:1677)。

糖尿病预防

随访至15年时，尽管ILT组糖尿病累积发病率仍最低，但这种优势随时间推移逐渐消失(表)。延长期内三组患者糖尿病年发病率相似，似乎并未支持在安慰剂和MET基础上增加ILT可产生额外获益。但ILT组用较少的药物实现了较低的糖化血红蛋白(HbA1c)水平和改善了心血管病危险因素。

对这一似乎令人略感失望的结果，研究者推测原因可能为：①随访期内三组患者都接受了有效的ILT;②“易罹患者”(仅通过ILT即可推迟糖尿病发生)在DPP阶段已经“耗尽”;③ILT组患者在DPP早期实现了显著的减重，但随时间推移体重回升至与另外两组相当。

UKPDS(英国前瞻性糖尿病研究)领导者、英国牛津大学霍尔曼(Holman)教授在接受本报记者采访时对此分析道：这一结果令人略感意外，确切原因不得而知，但可能因为随机对照阶段结束后太多混杂因素加入，各组干预不再有严格区分所致。事实上，Look AHEAD、芬兰糖尿病预防研究(DPS)等已证实了生活方式干预的价值，但这有时会被误读，需要仔细分析。例如Look AHEAD看似生活方式干预未改善心血管转归，但由于其显著改善了心血管危险因素(体重、血压、血脂)，该组患者心血管药物用量显著少于对照组。换言之，生活方式干预起到了可与药物治疗相比拟的作用，而研究设计缺陷使这一点被忽略了。DPPOS也存在同样问题，最初的非ILT组患者他汀用量更多，而他汀会增加新发糖尿病风险，成为一个需要谨慎分析的混杂因素。

Holman教授说，尽管还未证实干预能推迟并发症的发生，但推迟患者被贴上“糖尿病”标签本身也非常有意义。“糖尿病”的标签会影响患者生活的方方面面，而这常被忽视。

小血管并发症

经过15年随访，三组患者小血管并发症发生率无差异。小血管并发症与糖尿病病程和HbA1c水平正相关，而显著预防了糖尿病进展的干预却并未得到更多的小血管获益，这种“矛盾”很可能是因为随访尚短(多数患者HbA1c水平仍低于6.5%)和组间平均血糖水平差距极小(2012-2013年平均HbA1c水平为安慰剂组6.3%、MET组6.1%、ILT组6.2%)所致。

但研究者也有一些有意义的发现：①整体上，与停留在糖尿病前期的患者相比，进展为糖尿病者小血管并发症发生率升高28%(P<0.001);②在女性患者中，ILT对小血管并发症的预防效果显著优于MET(风险降低22%，P=0.02)和安慰剂(风险降低21%，P=0.03)。

心血管转归

DPP纳入的是一个相对年轻和健康的人群，15年内严重心血管事件发生率极低，无法评价干预对心血管转归的影响在意料之中。但研究者发现，与安慰剂相比，ILT对多数心血管危险因素的改善幅度较MET大。此外，MET对男性患者冠脉钙化(心血管事件替代指标)的改善作用较安慰剂和ILT更显著，提示其或许能预防心血管事件。

二甲双胍

DPPOS是迄今关于二甲双胍最大规模、最长时间的随机试验，为评价其长期疗效、安全性及降糖外效应提供了绝佳的机会。DPPOS已显示MET具有持续10年以上的减重效应，整体安全性和患者耐受性良好，值得注意的是引起VitB12缺乏，在长期使用患者中应加强监测。

“非常有希望的结果，尽管还不是特别令人兴奋。”

大庆研究领导者、北京阜外医院李光伟教授在接受记者现场采访时说，这项迄今全球规模最大的糖尿病预防研究主要目的之一是解决“筛查和干预糖尿病前期人群有无必要”的问题。因糖尿病本身是一个“化验病”，要令人信服地回答这一问题，须观察有临床意义的硬终点――并发症。

尽管受随访时间短和随访期混杂因素的影响，目前未发现干预组大血管和微血管获益，但已显示出某些倾向，如ILT对女性小血管并发症有显著预防作用，这很重要。大庆研究随访超过20年后，ILT组视网膜病变发生率降低47%。且我们也刚发现ILT的效应存在性别差异，对心血管死亡率的影响在女性更显著。

DPPOS另一重要结果是证实进展为糖尿病将显著增加并发症风险。大庆研究也表明，糖耐量减低(IGT)人群如不干预，20年后93%会发展成糖尿病;一旦进展为糖尿病，致死和非致死性心梗和卒中发生率显著增加(大庆研究是目前唯一证实对IGT人群进行ILT可降低死亡率的研究)。两项研究很多结果互相佐证，对我们理解大庆研究和思考未来研究方向很有启发。