【Eur Respir J】司来帕格对无法手术或持续/复发性CTEPH患者的疗效和安全性（SELECT随机试验）

慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）被定义为在存在有组织的、慢性的血栓栓塞物质和肺血管重塑改变的情况下的肺动脉高压（PH），通过影像学检查可确诊。这导致肺血管阻力（PVR）升高，最终导致右心衰竭和死亡。据系统评价和荟萃分析数据报道，急性肺栓塞（PE）后CTEPH的发生率为所有PE患者的0.56%，而PE幸存者的发生率为2.8%至3.2%。

2022年欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲呼吸学会（ERS）指南建议采取多模式治疗，包括手术/介入程序和药物治疗。肺动脉内膜切除术（PEA）对可手术的CTEPH患者是潜在的治愈性手术；然而，由于远端肺动脉阻塞、血流动力学问题和合并症，≤40%的患者为不可手术。肺动脉球囊成形术（BPA）适用于不可手术或持续/复发性CTEPH患者；然而，具备执行PEA和BPA专业技术的中心资源有限。目前仅有三种药物被批准用于CTEPH。第一种是利奥西胍（riociguat），这是一种可溶性鸟苷酸酰化酶刺激剂，已在全球范围内获批用于治疗不可手术或术后持续性CTEPH；司来帕格（selexipag）在日本获批，而曲前列尼尔（treprostinil）在欧洲获批。

司来帕格（Uptravi®）是一种口服的IP前列腺素受体激动剂，在日本获批用于治疗CTEPH。在一项针对78名不可手术或持续/复发性CTEPH日本患者的三期随机、安慰剂对照研究中，观察到与基线相比在第20周PVR（主要终点）变化的显著改善，Borg呼吸困难指数（BDI）/Borg类别比率10评分（CR10）及心脏指数等指标相比安慰剂组显著改善。然而，在运动能力或世界卫生组织（WHO）功能分级（FC）方面未观察到改善。

本研究SELECT（NCT03689244）是CTEPH领域中针对多模式治疗可用性和专业知识扩展的首个全球研究。SELECT旨在评估司来帕格作为标准治疗的补充在不可手术或持续/复发性CTEPH患者中的有效性和安全性，这些患者经历了PEA和/或BPA治疗。

研究方法：

SELECT是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、组序贯的三期研究（NCT03689244）。符合条件的成年人（年龄≤85岁，WHO功能分级I–IV，6分钟步行距离（6MWD）为100–450米）被随机分配（1:1）接受司来帕格（200–1600μg，每日两次，根据个体最大耐受剂量进行调整）+标准治疗或安慰剂+标准治疗。患者被招募至血流动力学组（前91名接受右心导管检查的随机患者；第20周）或非血流动力学组（其余患者，无需右心导管检查）。主要终点为基线肺血管阻力（PVR）的百分比（第20周）。同时评估安全性。

图1展示了SELECT的整体研究设计（a）及在各个时间点进行分析的决策流程（b）。双盲治疗期从随机化当天开始，患者接受首次用药，并在最后一次用药及EDBT访视时结束。EDBT访视计划在双盲期结束公告后的4周内进行，适用于所有未提前停止治疗的受试者。根据方案，双盲期结束公告可以在临床恶化事件的总体目标数量达到时或在IDMC建议下提前宣布。此研究因无效根据IDMC建议停止。开放标签期从双盲治疗最后一次用药的当天晚上开始首次用药，仅适用于因研究设计变化而涉及的少数患者。术语解释包括6MWD（6分钟步行距离）、b.i.d.（每日两次）、BPA（肺血管球囊成形术）、CTEPH（慢性血栓栓塞性肺动脉高压）等。

图2展示了SELECT中患者的分布情况。EDBT表示双盲治疗结束。*患者在31个国家的117个研究中心进行了筛选；†患者在65个研究中心进行了随机分配。

研究结果：

在筛选的321名患者中，128名被随机分配（血流动力学组：n=91 [司来帕格: n=47; 安慰剂: n=44]）。在血流动力学组中，29名（31.9%）患者曾接受肺动脉内膜切除术（PEA），20名（22.0%）接受肺动脉球囊成形术（BPA），14名（15.4%）同时接受PEA和BPA；28名（30.8%）为不可手术。独立数据监测委员会建议停止研究，因为主要终点未观察到统计学显著差异（治疗组间几何最小二乘平均比值的PVR: 0.95 [95% CI 0.84, 1.07; p=0.412]）。司来帕格和安慰剂组分别报告了63名（98.4%）和53名（82.8%）患者的不良事件。

图3展示了SELECT研究的主要终点：第20周的肺血管阻力（PVR），在休息状态下于给药后2–5小时内评估，并表示为第20周与基线PVR的比值。所呈现的数据为几何最小二乘均值及95%置信限。采用了对PVR前后百分比进行对数转换的协方差分析（ANCOVA）模型。模型协变量包括随机治疗、根据IRT（信息响应技术）进行的分层因素（PH特定疗法和CTEPH人群）以及对数转换的基线PVR值。术语解释包括ANCOVA（协方差分析）、CL（置信限）、IRT（信息响应技术）、LS（最小二乘法）、PH（肺动脉高压）和PVR（肺血管阻力）。

研究结论：

SELECT是首个在多模式治疗时代针对接受CTEPH标准治疗的患者进行的全球随机对照试验，采用了独特的研究设计，以适应CTEPH不断发展的格局。该研究评估了司来帕格作为不可手术CTEPH患者或在PEA和/或BPA后持续/复发性CTEPH患者的标准治疗补充。由于意外的安慰剂效应，SELECT因无效而停止，因为未观察到对主要终点（PVR）的治疗效应。安全性数据与司来帕格已建立的安全性特征一致，未发现新的安全信号。

参考文献：

Kim NH, Channick R, Delcroix M, Madani M, Pepke-Zaba J, Borissoff JI, Easton V, Gesang S, Richard D, Ghofrani HA. Efficacy and safety of selexipag in patients with inoperable or persistent/recurrent CTEPH (SELECT randomised trial). Eur Respir J. 2024 Sep 26:2400193. doi: 10.1183/13993003.00193-2024. Epub ahead of print. PMID: 39326918.