盘点：近期血管瘤指南共识及相关研究一览
2016-11-18 MedSci MedSci原创
血管瘤是先天性良性肿瘤或血管畸形，多见于婴儿出生时或出生后不久，又称婴幼儿血管瘤，是婴幼儿最常见的良性血管肿瘤，发病率约为 4%～5%，且呈逐年升高趋势。该病以女性多见，男女发病比例为 1∶3～1∶5，约 60%发生于头颈部。研究成果1，Pediatrics：外用马来酸噻吗洛尔治疗婴幼儿血管瘤耐受性和安全性良好配合口服普萘洛尔的标示外使用马来酸噻吗洛尔滴眼液，β受体阻滞剂用于治疗婴儿血管瘤（I
血管瘤是先天性良性肿瘤或血管畸形，多见于婴儿出生时或出生后不久，又称婴幼儿血管瘤，是婴幼儿最常见的良性血管肿瘤，发病率约为 4%～5%，且呈逐年升高趋势。该病以女性多见，男女发病比例为 1∶3～1∶5，约 60%发生于头颈部。
研究成果
配合口服普萘洛尔的标示外使用马来酸噻吗洛尔滴眼液，β受体阻滞剂用于治疗婴儿血管瘤（IH）的现象正在急剧增加。然而，这在儿科群体中的安全性和有效性还没有在一个较大的队列中进行评估。该研究的目标是回顾性评估噻吗洛尔的有效性，识别与反应相关的特征，并记录不良反应。
研究人员进行了一项多中心回顾性队列研究，该研究纳入了731例通过外用噻吗洛尔治疗的患者，该研究在9个医疗中心完成。该研究包括的患者为，医生诊断可用噻吗洛尔治疗的IH患者，并且患者的临床信息可用，包括照片。Logistic回归被用来分析和描述统计。主要成果指标为疗效性，采用颜色、尺寸和范围、数码照片（作为标准护理）的视觉模拟量表进行评估。
大多数的IH患者被进行了定位（80.1％），并且大多都是轻微的（55.3％）。畸形的风险是治疗（74.3％）最常见的适应症。治疗的持续时间（P<0.0001），初始厚度（P=0.008）和亚型（P=.031）都是反应的显著预测因子。当轻微IHs<1毫米厚度时，反应最佳。随后53例患者（7.3％）需要系统性β受体阻滞剂治疗。25（3.4％）例患者发生轻度的不良事件。该研究没有记录心血管副作用。
噻吗洛尔具有中度至良好的效果，并且是耐受性，安全性良好的治疗选择，不论治疗前尺寸如何，噻吗洛尔在那些尺寸较薄的，轻微的IHs患者中反应最佳。医生可以将噻吗洛尔作为替代系统β受体阻滞剂的治疗方法，并推荐给许多等待观察的患者。
尽管颅内动脉瘤处理取得了快速的进展，但目前还没有证据表明这可以改善总体预后。
方法：研究者在一个血管中心，比较两个时期的动脉瘤的管理：1998年到2003年（n = 1023），2007至2013年（n = 1499）。研究终点为，6个月后轻中度残疾（格拉斯哥预后量表评分为4或5）或者更多的后期处理。
结果：从第一时期到第二时期，未破裂动脉瘤（分别为aOR，2.33；aOR，4.40；aOR 2.58）和破裂动脉瘤手术（分别为aOR，3.18；aOR，3.54；aOR，3.11），手术治疗，血管内治疗及整体治疗均有显著改善。在2007至2013，蛛网膜下腔出血后6个月，手术切除和血管内治疗低或中度残疾比例分别为75.6%， 76.6%。
结论：研究表明，随着时间的推移，整体动脉瘤管理，患者预后得到改善，可能与血管内治疗应用增加有关。
近期发表在J Am Acad Dermatol的研究称，使用普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤，当患儿4岁时候，患儿生长情况与对照组相比，没有显著差异。
荷兰奈梅亨血管瘤和血管畸形Hecovan鉴定中心Andre Vadimovich Moyakine博士和同事对83名43-51个月大的婴幼儿血管瘤患者进行了研究，使用普萘洛尔治疗至少6个月。没有其他发育问题或风险的患儿纳入了研究，并匹配82名对照组，其中有4名为双胞胎匹配，还有78名为社区儿童匹配。研究者对异常年龄和发展阶段问卷(ASQ)结果的患者进行了比较，使用χ2分析异常结果，曼—惠特尼检验比较ASQ测试平均分数和生长。
结果显示，普萘洛尔组和对照组分别有6(7.3%)和10(12.2%)名参与者的ASQ结果异常(P = .292)。两组患儿的升高体重具有可比性。普萘洛尔组和对照组平均ASQ得分（25-75%）分别为52.9 (50.8-57) 和51.9 (49-56)。
来自瑞典卡罗林斯卡学院研究人员们首次证明了，血管瘤能够创造出一个独特的微环境，能够保护肿瘤中的细胞远离免疫细胞的追踪和屠杀。他们的研究成果发表在最新一期的Journal of the National Cancer Institute上。微细血管外膜细胞作为血管瘤中的一部分，其起源、分化、功能等都不太清晰，而且这些微细血管外膜细胞是如何与其他肿瘤细胞相互作用的也缺乏相关研究。来自瑞典的这个课题组指出，血管瘤中的微细血管外膜细胞能够操纵肿瘤微环境，使得肿瘤中的细胞能够逃脱免疫系统的监控。
肿瘤可以通过很多种不同的机制来侵袭免疫系统，其中一种机制是通过髓源性抑制细胞（MDSC）介导的。癌细胞可以分泌白细胞介素6（IL-6），这种白细胞介素6能够聚集很多的MDSC细胞。而MDSC细胞可以抑制杀手T细胞的功能，使得其杀死癌细胞的功能下降，越多的MDSC细胞，就会有更好地“拒止”免疫系统的杀手于肿瘤之外。这项研究表明，当血管的微细血管外膜细胞减少或者失活的时候，会促进更多的IL-6分泌，进而增加微环境中的MDSC细胞数量，进而保护肿瘤的微环境免于免疫系统的清洗。在一些乳腺癌患者中，发现她们相对于正常人有很少的微细血管外膜细胞细胞，而且有更高的MDSC细胞，同时这些患者都被诊断出乳腺癌情况更加严峻。
这项研究可能说明了，设法增加血管瘤中的微细血管外膜细胞，可以使得MDSC细胞更少地出现在肿瘤的微环境中，这样就可以将肿瘤直接暴露在免疫系统的监控环境中。通过这种策略可以促进自身的免疫系统来达到抗癌的效果，有着更安全、更小副作用的效果。然而，具体的机制还并不清晰，增加微细血管外膜细胞的策略则需要更多的理论支持，而且从理论研究到新药研发还有太远的路要走。
指南共识
大量临床观察表明，虽然部分血管瘤可以自行消退，但消退后局部往往遗留红斑、色素改变、毛细血管扩张、萎缩性瘢痕和纤维脂肪组织赘生物，不同程度地影响美观。等待观察期间，血管瘤，尤其是头颈部血管瘤给生长发育期患儿及家长带来的社会心理伤害显而易见。另外，约10％的血管瘤生长快速，如不积极处理，可出现各种并发症，例如呼吸道阻塞，影响视力，血管瘤发生溃疡、感染、出血，影响美观等，少数甚至危及生命。因此，除生长在隐蔽部位，体积较小或处于稳定状态的血管瘤可以“等待观察”外，其他情况下均需要积极治疗。治疗越早，美容和功能效果越好。
糖皮质激素是传统的治疗血管瘤的一线药物，自2008年 Léauté-Labrèze 等首次报道普萘洛尔对血管瘤具有显著作用以来，大量临床研究对其疗效和安全性进行了评价，发现其对血管瘤迅速有效，患者耐受性良好，诱导血管瘤消退的作用优于其他治疗方法，已经替代激素成为治疗血管瘤的一线药物，美国和欧洲相继发布了普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的专家共识或专家建议。法国跨国企业 Pierre Fabre Dermatologie 的儿科药物 HemangeolTM 口服溶液（propranolol hydrochloride，盐 酸 普 萘 洛 尔）已 于2013 年 9月获得美国FDA批准上市销售，HemangeolTM 成为首个也是唯一用于增殖期婴幼儿血管瘤的治疗药物。
自2009年以来，国内应用普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的报道陆续出现，对其安全性和有效性进行评价，认为口服普萘洛尔治疗婴儿血管瘤安全有效，副作用少，应成为婴幼儿血管瘤的一线治疗。但是，鉴于中国地广人多，各地区经济发展水平、医疗水平差异很大，血管瘤患儿就诊于多个不同学科，而且黄种人对普萘洛尔更加敏感，完全遵照执行欧美标准并不现实。为规范普萘洛尔在婴幼儿血管瘤治疗中的应用，避免过度治疗或治疗不足，减少并发症的发生，经国内多名不同专业从事婴幼儿血管瘤诊治的知名专家共同讨论，形成普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的中国专家共识。
由中华医学会整形外科分会血管瘤和脉管畸形学组发布的，血管瘤和脉管畸形诊断和治疗指南（2016 版）主要包括6大部分内容分别为：第一部分血管瘤和脉管畸形的分类（ISSVA 2014 版）；第二部分血管瘤和脉管畸形的发病机制；第三部分血管源性肿瘤的诊断和治疗；第四部分脉管畸形的诊断和治疗；第五部分血管瘤与脉管畸形相关综合征第六部分眶内血管瘤和脉管畸形的诊断和治疗
2015年5月，由欧洲11位不同学科专家通过回顾文献、数易初稿、会议投票等流程后制订了婴幼儿血管瘤的治疗建议，该建议主要内容涉及婴幼儿血管瘤的表现，并发症，辅助检查和鉴别诊断以及治疗等。
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