中国青年学者一作！《Nature》：不宜过食赖氨酸，少吃可增强抗肿瘤免疫力！

2023-05-19 BioMed科技网络发表于上海

《Nature》：不宜过食赖氨酸，少吃可增强抗肿瘤免疫力！

胶质母细胞瘤(GBM)表现出免疫抑制微环境，抑制T细胞的浸润、激活和功能，也限制了免疫治疗的效果。在GBMs中，GSCs自我更新、分化并促进治疗耐药性。氨基酸代谢调节T细胞的激活和功能，饮食氨基酸干预限制体内肿瘤生长。赖氨酸分解代谢产生具有生物活性的中间代谢物，包括crotonyl-CoA（巴豆酰辅酶）。crotonyl-CoA是组蛋白赖氨酸crotonylation (Kcr)的前体，通过重塑局部染色质环境来调节胚胎/神经干细胞的命运，但其在癌症中的作用尚不清楚。

基于此，美国匹兹堡大学Jeremy N. Rich教授发现胶质母细胞瘤干细胞(GSCs)通过上调赖氨酸转运蛋白SLC7A2和产生谷丙酰基辅酶A (crotonyl-CoA)的酶戊二酰辅酶A脱氢酶(GCDH)，下调crotonyl-CoA水合酶烯酰辅酶A水合酶短链1 (ECHS1)，重编程赖氨酸分解代谢，导致细胞内crotonyl-CoA和组蛋白H4赖氨酸巴豆酰化的积累。通过基因操作或赖氨酸限制减少组蛋白赖氨酸巴豆酰化会损害肿瘤的生长。在细胞核中，GCDH与巴豆酰转移酶CBP相互作用，促进组蛋白赖氨酸巴豆酰化。组蛋白赖氨酸crotonylation的缺失通过增强的H3K27ac促进免疫原性胞质双链RNA (dsRNA)和dsDNA的产生，从而刺激RNA传感器MDA5和DNA传感器环GMP-AMP合成酶(cGAS)增强I型干扰素信号传导，导致GSC致瘤潜能受损和CD8+ T细胞浸润升高。赖氨酸限制饮食与MYC抑制或抗pd-1治疗协同作用以减缓肿瘤生长。总的来说，GSCs通过调节赖氨酸的摄取和降解来分流克罗丁酰辅酶a的产生，从而重塑染色质结构，以逃避干扰素诱导的对GSC维持的内在影响和对免疫反应的外在影响。相关工作以“Lysine catabolism reprograms tumour immunity through histone crotonylation”发表在《Nature》。

图1. GSCs通过SLC7A2上调赖氨酸分解代谢

GSCs通过SLC7A2快速摄取赖氨酸

研究者对40个基因组进行了比较代谢组学分析，揭示了与匹配分化的GBM细胞(DGCs)相比，GSCs中赖氨酸、叶酸、嘧啶、嘌呤和精氨酸代谢相关的途径富集(图1a)。叶酸、嘧啶和嘌呤代谢维持GSCs并促进GBM生长。精氨酸剥夺改变了非精氨酸营养不良细胞背景的免疫微环境，改善了GBM的治疗。与非肿瘤脑组织或其他亚型相比，经典GBM中赖氨酸分解代谢活性增加，并与患者生存率呈负相关。接下来，研究者使用质谱(MS)比较了患者来源的GSCs、匹配的DGCs和神经干细胞(NSCs)中游离氨基酸的水平(图1b)。赖氨酸在GSCs中持续增加。赖氨酸对GSC生长的半最大有效浓度(EC50)为0.1-0.2 mM(图1c)。

图2. GSCs重编程赖氨酸分解代谢，促进Kcr和肿瘤发生

赖氨酸分解代谢产生巴豆酰辅酶

糖精途径被认为是赖氨酸分解代谢的主要途径，最终产生两个乙酰辅酶a单位(图2a)。ECHS1在GSCs中的表达降低(图2b、c)。研究者假设GSCs通过上调GCDH和下调ECHS1来重编程赖氨酸分解代谢以积累克罗酰辅酶a。在哺乳动物细胞中，Crotonyl-CoA作为P300/CBP和MOF裂解组蛋白Kcr的前体。ECHS1水解crotonyl-CoA，负调控Kcr28。研究者比较了GSCs和匹配的DGCs中组蛋白Kcr、组蛋白戊二酰化(Kglu)和组蛋白乙酰化(Kac)的水平，以及与赖氨酸分解代谢相关的酶(图2c)。Kcr，而不是Kglu或Kac，在GSCs中增强，伴随着细胞内巴豆酰辅酶a的增加，但没有戊二酰辅酶a或短链脂肪酸(SCFAs)，用质谱测定(图2c,d)。与DGCs相比，GSCs的细胞内乙酰辅酶a水平略有升高，可能是由于不同的生长速率(图2d)。值得注意的是，通过泛抗Kcr抗体PTM-501检测，Kcr主要富集于组蛋白H4而非H3，并且位于细胞核内(图2c)。GCDH启动子区域显示H3K27ac占用增强，靶向GCDH对H4 Kcr的损害程度大于H3 Kcr，但不影响Kac(图2e)。GCDH缺失消除了补充l-赖氨酸引起的细胞生长增强(图2f)。

图3. 赖氨酸分解代谢的扰动影响I型干扰素信号传导

Kcr干预影响干扰素信号传导

赖氨酸或色氨酸的分解代谢产生由GCDH催化的crotonyl-CoA。循环巴豆酸盐可通过ACSS2转化为巴豆酰辅酶a。此外，脂肪酸β-氧化在ACADS、ACOX1或ACOX311催化的丁基辅酶a氧化后产生crotonyl-CoA(图3a)。GCDH消耗消除了补充l-赖氨酸引起的Kcr增加(图3b)。补充l-赖氨酸提高了MS测定的细胞内crotonyl-CoA水平，GCDH KD消除了这一水平(图3c)。

图4. GCDH与细胞核中的CBP相互作用，调节Kcr并赋予MYC依赖性

核GCDH结合CBP并提高Kcr

GCDH最常与线粒体标记物COX IV共定位，但超过20%的GCDH总定位于GSCs的细胞核(图4a,b)。尽管CBP和P300都主要对H3具有组蛋白乙酰转移酶活性，但只有CBP过表达更倾向于增强H4上的Kcr(图4c)。GCDH与CBP的相互作用强于P300(图4c)。因此，GCDH的380-400氨基酸是其核定位和与CBP直接相互作用所必需的。只有核定位的WT GCDH，而不是突变体，加上CBP促进了Kcr。与WT GCDH或NES标记的GCDH相比，nls标记的GCDH更有效地产生Kcr并促进细胞生长(图4e,f)，这表明核GCDH复合物产生的巴豆酰辅酶a是cbp依赖性Kcr的局部来源。质谱和免疫印迹分析表明，H4K5cr、H4K8cr和H4K12cr在GSCs中富集，并在赖氨酸分解代谢干预下受到调节(图4h)。因此，核GCDH和CBP对Kcr调控至关重要。

图5. 赖氨酸分解代谢的破坏通过免疫原性反转录转座子刺激抗肿瘤免疫

赖氨酸限制饮食增强抗肿瘤免疫

研究者假设crotonyl-CoA与acetyl-CoA作为CBP底物竞争。事实上，在体外，crotonyl-CoA浓度依赖性地抑制组蛋白Kac和H3K27ac。GSC23中GCDH缺失后，组蛋白Kcr信号在全基因组范围内下降，同时染色质免疫无沉淀后测序(ChIP-seq)分析的H3K27ac信号增强(图5a)。然而，赖氨酸分解代谢抑制基因似乎不是GCDH介导的Kcr的直接靶标(扩展数据图8b)，这表明IFN信号是Kcr限制的间接影响。在它们的启动子区域观察到H3K27ac的增加。GCDH KD后，共有26774个GCDH依赖性Kcr峰丢失，显示H3K27ac增强，H3K9me3降低(图5b)。具体而言，86.8%的gcdh依赖性Kcr峰表现出增加的H3K27ac修饰，主要位于启动子(39.1%)和重复DNA或异染色质元件(25.8%)(图5c)。

【小结】

在这里，研究者发现GSCs重编程赖氨酸分解代谢以传播免疫抑制状态。赖氨酸的限制使得GSC群体容易受到协同治疗的影响，为GBM的转化研究奠定了基础(扩展数据图101)。核GCDH与CBP结合，在其产生后立即将crotonyl-CoA转移到目标组蛋白，尽管从线粒体泄漏的crotonyl-CoA也可能导致Kcr。由于crotonyl-CoA在细胞内水平极低且具有固有的不稳定性，Kac和Kcr之间的动态平衡对crotonyl-CoA的变化比acetyl-CoA更敏感。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06061-0

来源：BioMed科技
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