Phytomedicine：千斤拔总黄酮治疗胶原性关节炎大鼠的作用机制

背景：类风湿性关节炎（RA）是一种常见的慢性自身免疫性疾病，其特征是对称性多关节炎，导致滑膜关节疼痛和肿胀。RA的高致残率显著影响患者的生活质量。目前RA的治疗方案包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、改善疾病的抗风湿药（DMARDs）、糖皮质激素和生物制剂（IL-1β阻滞剂、TNF-α抑制剂）。这些药物可以快速缓解患者的关节肿胀、疼痛和其他相关症状，但它们也有不同程度的副作用。鉴于类风湿性关节炎的慢性和持续用药依从性的必要性，治疗方案的安全性具有至关重要的意义。这一紧迫的问题激发了学者对探索安全有效的类风湿性关节炎治疗药物的兴趣。

千斤拔（Flemingia philippinensis）是一种豆科植物，主要分布于亚洲的热带和亚热带地区，在我国主要分布于云南、四川、贵州、湖北、广西、广东等省。千斤拔在中医中被用于治疗风湿骨痛、腰肌劳损、偏瘫、痈肿和带下等症状，一直是民间治疗类风湿性关节炎的主要药物。在临床上，千斤拔经常被纳入治疗类风湿性关节炎、风湿性关节痛和妇科疾病的复方处方中。此外，千斤拔还是金鸡胶囊、妇科千金片、活络止痛丸、壮腰健脾丸等著名中成药的关键成分。

千斤拔已被证明是一种有效的治疗类风湿性关节炎（RA）的方法，其活性成分和调节机制仍需进一步研究。

目的：基于多组学技术，研究千斤拔（FPTF）治疗RA的药效学基础和复杂的作用机制。

方法：首先建立UPLC-Q-Orbitrap HRMS，鉴定血液中FPTF的活性成分，然后利用网络药理学预测FPTF治疗RA的关键治疗靶点和相应通路。为了证实其药效学作用，采用胶原诱导关节炎（CIA）动物模型，通过大鼠体重、关节炎评分、足跖肿胀、滑膜组织病理分析、血清炎症因子等一系列指标观察FPTF的抗RA作用。随后，通过将代谢组学分析与16S rRNA基因测序相结合，阐明了FPTF抗RA疗效的潜在机制。进一步进行RT-qPCR实验，验证血清药物化学、网络药理学、代谢组学和16S rRNA基因测序预测的通路。

结果：通过血清样品分析，共鉴定出10个来自FPTF的化合物。利用网络药理学，确定了117个FPTF治疗RA的共同靶点。值得注意的是，KEGG分析强调PI3K/AKT信号通路和IL17信号通路是与FPTF抗RA作用相关的关键通路。药效学研究表明，FPTF可显著缓解CIA诱导的关节炎。与CIA模型组相比，FPTF处理显著提高了PI3K/AKT和IL-17信号通路mRNA的表达。

进一步的研究发现，血清样本中共有28种差异代谢物，其中21种代谢物在给药后被逆转。代谢组学分析显示，CIA大鼠的氨基酸代谢、脂肪酸代谢和甘油磷脂代谢途径明显紊乱，FPTF治疗部分纠正了这一现象。此外，16S rRNA基因测序分析表明，FPTF可以恢复被RA破坏的肠道微生物群平衡。RT-qPCR进一步证实了FPTF可以调节代谢途径分析和肠道菌群代谢途径中的关键酶。

结论：该研究开创性地阐明了FPTF治疗RA的潜在药效学物质基础，详细阐述了其调节的代谢途径和所涉及的关键肠道微生物群。这些发现为FPTF在RA治疗中的作用机制提供了全面的理解。

原始出处：

Qiu J, Zhang Y, Chen K, et al. Integrating serum pharmacochemistry, network pharmacology, metabolomics and 16S rRNA sequencing to explore the mechanism of total flavonoids from Flemingia philippinensis in treating collagen induced arthritis rats. Phytomedicine. Published online February 16, 2025. doi:10.1016/j.phymed.2025.156531