成中医李小芳/罗开沛《Small》：双靶向脂质体增强三阴性乳腺癌化学免疫治疗

免疫疗法是治疗三阴性乳腺癌（TNBC）的新兴方式，可以刺激宿主免疫系统引发抗肿瘤免疫反应，以消除实体瘤和转移瘤。然而，由于TNBC的低肿瘤免疫原性和免疫抑制性肿瘤微环境，免疫治疗效果受到极大限制。

研究证实，信号转导和转录激活因子-3（STAT3）参与了TNBC免疫抑制微环境的形成，即分泌多种抗炎细胞因子，如白细胞介素10（IL-10）和转化生长因子-β（TGF-β），并分泌免疫抑制性细胞，显著降低效应T细胞的浸润，由此表明STAT3可能是逆转肿瘤免疫抑制的有效靶点。此外，化疗介导的免疫原性细胞死亡（ICD）能提高肿瘤免疫原性，激活免疫反应。因此，诱导ICD并抑制STAT3，有望增强免疫原性，逆转免疫抑制。

基于此，成都中医药大学李小芳/罗开沛团队设计了LyP-1肽和硫酸软骨素双配体修饰脂质体，将化疗药物紫杉醇和STAT3抑制剂中药有效成分隐丹参酮包封于磷脂双分子层，构建了双靶向共载脂质体（CS/LyP-1-PC Lip）。CS/LyP-1-PC Lip静脉注射后，经p32/CD44双受体介导的主动靶向作用积累于肿瘤组织，并进入4T1肿瘤细胞；释放的紫杉醇发挥化疗作用，诱导细胞凋亡，并产生 ICD，进一步促进树突细胞成熟，而隐丹参酮下调STAT3的表达，减少免疫抑制因子和细胞的分泌，逆转肿瘤免疫抑制，两种途径协同调控肿瘤微环境，激活效应T细胞，最终显著抑制了TNBC的增殖和转移（图1）。该研究以题为《A Dual-Targeting Liposome Enhances Triple-Negative Breast Cancer Chemoimmunotherapy through Inducing Immunogenic Cell Death and Inhibiting STAT3 Activation》的论文发表在《Small》，并被遴选为Frontispiece（扉页论文）高亮推荐。该封面通过体育台球运动巧妙地描述了论文的亮点，并以此喜迎第31届世界大学生夏季运动会和第19届亚洲运动会，并预祝运动会顺利举办。

图1 双配体修饰脂质体调控肿瘤微环境增强三阴性乳腺癌化学免疫治疗

图2 Frontispiece封面

本研究报道了一种LyP-1肽和硫酸软骨素双修饰脂质体，用于双重靶向递送紫杉醇和中药有效成分隐丹参酮，以促进TNBC化疗免疫治疗。CS/LyP-1-PC Lip显示出增强的细胞特异性摄取及有效的溶酶体逃逸。紫杉醇抑制了4T1细胞增殖，并诱导ICD，触发免疫响应。而隐丹参酮通过抑制STAT3的激活以逆转肿瘤免疫抑制微环境。在4T1荷瘤小鼠模型，CS/LyP-1-PC Lip表现出显著的抗肿瘤及肺转移作用。该工作构建了一种调控肿瘤微环境的多功能纳米平台，为TNBC化疗免疫治疗提供了潜在的策略。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202302834