Nat. Commun | 紫杉醇加卡铂和度伐利尤单抗联合或不联合oleclumab用于治疗既往未经治疗的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌女性：随机SYNERGY I/II 试验

三阴性乳腺癌TNBC约占所有乳腺癌的15-20%，预后较差，化疗联合免疫检查点抑制剂已成为一线标准治疗，但仍存在一定的局限性，因此，需要探索新的策略以提高免疫检查点抑制剂的疗效，该研究是一项随机、开放标签的I/II期临床试验，旨在探索抗CD73单抗oleclumab联合化疗和抗PD-L1单抗度伐利尤单抗在未经治疗的三阴性乳腺癌患者中的安全性和疗效。

方法

SYNERGY是一项随机、开放标签的I/II期临床试验，第一阶段确定联合用药的推荐剂量，第二阶段随机分组，比较加用抗CD73单抗oleclumab和不加的疗效。第一阶段，6例患者用于确定oleclumab的推荐剂量，患者接受12周化疗(每周一次的卡铂和紫杉醇)联合度伐利尤单抗，同时接受oleclumab，每2周一次，共5次，然后每4周一次，第二阶段，127例患者随机分组，A组接受12周化疗(每周一次的卡铂和紫杉醇)联合度伐利尤单抗和oleclumab，每2周一次，共5次，然后每4周一次；B组接受相同化疗方案，但不加用oleclumab。主要终点是第24周的临床获益率，次要终点包括客观缓解率、无进展生存期、总生存期等，安全性也是研究的重点之一。

人群和基线特征

纳入患者为18岁或以上的女性，ECOG评分在0-1分，存在可测量病灶，符合RECIST v1.1标准，患者为三阴性乳腺癌(TNBC)，先前未接受系统治疗，或手术后出现复发。其中6例患者进入第一阶段，确定oleclumab的推荐剂量，127例患者随机分组，进入第二阶段，在第二阶段，63例患者进入A组，接受化疗+免疫治疗+oleclumab，64例患者进入B组，接受化疗+免疫治疗，127例患者进入主要分析，用于评估主要终点临床获益率，127例患者进入安全分析，用于评估不良反应，68例患者进入中期分析，用于评估临床获益率，以判断是否达到终止标准。

研究结果

第一阶段确定oleclumab的推荐剂量为3000mg，6例患者未观察到剂量限制毒性。第二阶段127例患者随机分组，两组基线特征平衡，主要终点未达到，加用oleclumab未显著提高第24周临床获益率（43% vs 44%，P=0.61），次要终点中，两组的客观缓解率、无进展生存期和总生存期无显著差异，对部分患者进行组织病理学分析，发现肿瘤微环境中一些免疫指标的变化，但与疗效关系尚不明确。

安全性

在第二阶段，共有127例患者入组，其中33.3%的患者在A组，29.7%的患者在B组发生了严重不良事件(SAE)，在A组中，有15.9%的患者出现了3-4级与oleclumab相关的特殊不良事件(AESI)，这些事件主要是心血管和皮肤及皮下组织方面的问题，然而，随着免疫治疗的进行，AESI的发生率有所下降，从12周时的6.4%降至0%，在B组中，有12.5%的患者出现了3-4级AESI，其中主要是乏力、血栓性血小板减少和神经毒性，这些不良事件的发生率随着免疫治疗的进行而下降，在A组中，有6.3%的患者因不良反应停止治疗，而在B组中，有7.8%的患者因不良反应停止治疗，治疗中断的主要原因包括乏力和高胆红素血症，总体来看，两组的不良反应发生情况相似，主要表现为血液学毒性，而未观察到5级不良反应，总的来说安全性可控，未出现预期之外的严重不良反应。

结论

添加CD73抑制剂Oleclumab并未显著提高三阴性乳腺癌患者的临床获益率，在次要终点中，添加Oleclumab并未显著提高客观缓解率、无进展生存期或总生存期，安全性结果可控，两组的不良反应发生情况相当平衡，对部分患者进行的组织病理学分析发现肿瘤微环境中一些免疫指标的变化，但与疗效关系尚不明确，一些患者可获得较长时间的无进展生存，提示部分患者可能从该方案中获益，该研究未达到主要终点，因此未显示添加Oleclumab能够提高化疗联合免疫检查点抑制剂的疗效，未来需要进一步研究CD73在TNBC中的作用机制，并探索其作为预测生物标志物的价值，该研究为TNBC患者的免疫治疗提供了更多的临床证据，凸显了该疾病的异质性以及确定有效预测生物标志物的重要性。

原始出处

Buisseret, L., Loirat, D., Aftimos, P. et al. Paclitaxel plus carboplatin and durvalumab with or without oleclumab for women with previously untreated locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer: the randomized SYNERGY phase I/II trial. Nat Commun 14, 7018 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-42744-y.