盘点：2018年度J Clin Oncol杂志肺癌相关进展汇总（二）
2018-08-02 shaosai MedSci原创
【盘点】2018年度J Clin Oncol杂志肺癌相关进展汇总（二）
JCO：EML4-ALK变体亚型是否影响ALK阳性患者的疗效和结局？
ALK阳性的晚期NSCLC">NSCLC患者可以从ALK抑制剂的治疗中显着获益，然而，不同患者的获益不一。既往的研究提示，ALK变体亚型可能影响患者接受ALK抑制剂治疗的疗效，但其背后的生物学机理尚未明确。近日，《JCO》发布的一项研究，通过对ALK不同变体患者耐药机制的探索，寻找答案。
方法
2008年1月至2017年1月，纳入129例ALK阳性NSCLC（患者分别来源于麻省总医院和加州大学尔湾分校），这些患者的ALK变体亚型已经明确，收集患者的治疗信息，作为本研究的主要分析对象。研究同时纳入了Foundation Medicine数据库中577例ALK阳性的NSCLC，这些患者均采用NGS检测了ALK变体亚型。
结果
129例患者中，121例（94%）接受了克唑替尼治疗，其中67例（52%）为一线治疗，31例（24%）为二线治疗，23例（18%）为三线或以上治疗。在整个疾病治疗过程中，45例（35%）患者接受了2个ALK抑制剂治疗，56例（43%）患者接受了3个或以上的ALK抑制剂治疗。
1. 患者的ALK变体亚型
129例ALK阳性患者中，123例（95%）为EMAL-ALK基因融合，最常见的EML4-ALK变体为V1（55例；43%）和V3（51例；40%），见下图1. V1和V3患者相比，临床特征没有差异。其他的EMLL-ALK融合基因亚型包括V2（6%），V5’ （4%），V5（2%）和V7（1%）。6例（5%）患者检测到非EML4-ALK融合亚型，最常见的融合基因伴侣为HIP1（n=3），KIF5B（n=1），PRKAR1A（n=1）和MTA3（n=1）。
2. ALK变体亚型与耐药机制的关系
为了明确ALK变体亚型是否影响患者耐药的机制，研究者对队列中接受了一代或二代ALK抑制剂治疗后进展的患者进行了二次活检。其中，77例（60%）患者接受了进展后肿瘤的重复活检；12例患者进行了2次重复活检，2例患者进行了3次重复活检。因此，共进行了93次重复活检。本研究队列中非V1和/或非V3患者人数较少，不纳入这一分析。因此，共33例V1和44例V3患者进行了ALK抑制剂耐药后的重复活检。ALK耐药突变的发生率在V1患者中为30%（10例），V3患者中为57%（25例），两者具有统计学差异（P=0.023），见下图2. 进一步分析ALK耐药突变的类型，其中ALK G1202R耐药突变对一代和二代ALK抑制剂治疗不敏感，其发生率在V1和V3患者中有显着差异：33例V1耐药的患者中，发生率为0；而44例V3耐药的患者中，发生率为32%（14例）。
既往，我们的研究显示，ALK耐药突变和ALK G1202R突变的发生率在二代ALK抑制剂耐药的患者中更常见（分别为50-60%和20-40%）；而在克唑替尼耐药的患者中，发生率相对更低，分别为20-30%和2%。为排除既往ALK抑制剂治疗史对V1和V3患者耐药突变发生率的影响，研究者单独分析了二代ALK抑制剂耐药后的活检标本。仍然ALK耐药突变发生率在V3（66%；21/32）患者中更常见，V1（42%；8/19），尽管两组差异没有统计学意义（P=0.145）；单独分析ALK G1202R突变，相比于V1患者（0%；0/19），在V3患者中显着更高（44%；14/32），差异有统计学意义（P=0.001）。
在克唑替尼耐药后的活检标本中，14例V1患者标本中有2例检测到ALK耐药突变（14%），12例V3患者标本中有4例检测到ALK耐药突变（33%），两组无统计学差异，。所有患者均未检测到G1202R突变。总体而言，克唑替尼耐药后的标本，ALK耐药突变率（分别为23% vs 57%；P=0.007）和ALK G1202R突变率（分别为0% vs 27%；P=0.002）均显着低于二代ALK抑制剂耐药的标本，这与既往的研究报道相似。
3. 采用FMI数据库中577例ALK阳性NSCLC进行验证
为了进一步验证ALK变体亚型和ALK耐药突变的关系，研究者纳入了FMI数据库中已知ALK变体亚型的患者。在577例ALK阳性患者中，最常见的ALK变体亚型为V3（n=186；32%）和V1（n=182；32%），相对少见的变体包括V2（n=47；8%），其他EML4-ALK变体（n=69；12%），非EML4-ALK变体（n=93；16%）。在这一研究队列中，V1和V3变体的频率相当，但ALK耐药突变和ALK G1202R突变发生率在V3变体在更常见（V3 vs V1： ALK耐药突变发生率8% vs 2%；P=0.01；ALK G1202R突变发生率 3.5% vs 0%；P=0.015）。但这一队列患者中既往的治疗信息不详。从目前的研究结果来看，V3变体患者进展后更容易出现ALK耐药突变，尤其是ALK G1202R突变。
4. V1和V3变体患者接受ALK抑制剂治疗的疗效对比
研究者进一步比较了常见ALK变体亚型（V1和V3）对不同ALK抑制剂治疗疗效的影响。总体人群中，V1和V3变体的中位OS分别为5.0年和3.6年（HR=1.16；95% CI， 0.67- 2.01；P = .584）。值得注意的是目前OS数目尚未成熟，仅52例（49%）患者死亡。
99例患者首次接受的ALK抑制剂为克唑替尼，V1（n=51）和V3（n=48）患者接受克唑替尼治疗的PFS相当（HR=1.30； 95% CI， 0.85-1.98； P = 0.229，见下图5A）。为进一步评估患者的疗效是否收到既往化疗的影响，研究者单独分析了55例接受一线克唑替尼治疗的患者，结果显示，V1（n=27）和V3（n=28）患者接受克唑替尼治疗的PFS仍然没有统计学差异（HR=1.61； 95%CI， 0.84 to 2.75； P =0.163，见下图5B）。77例患者在克唑替尼耐药后接受了二代ALK抑制剂治疗，结果显示，V1（n=37）和V3（N=40）患者接受二代ALK抑制剂治疗的疗效也没有差异（HR=1.45； 95% CI， 0.88-2.38； P = .141），见下图5C。在一项探索性分析中，研究者纳入了29例接受克唑替尼治疗失败后，至少接受过1线二代ALK抑制剂治疗患者，再接受三代ALK抑制剂Lorlatinib治疗的疗效，其中V1患者12例，V3患者17例，两组患者的mPFS分别为11.0个月 vs 3.3个月；HR=0.31；95%CI：0.12-0.79；P=0.11；有显着统计学差异。
结论和讨论
本研究是目前最大样本量的，探索ALK变体亚型对ALK阳性NSCLC治疗疗效的影响。结果显示，EML4-ALK3患者在耐药后更容易出现ALK耐药突变，尤其是ALK G1202R突变。初步的研究结果发现，V3患者接受三代ALK抑制剂Lorlatinib的疗效劣于V1患者，但目前样本量较小，期待后续的研究数据进一步证实。因此，这一研究提示，有必要明确ALK阳性患者的变体亚型，有助于指导患者后续的治疗选择。
近日由上海交通大学医学院附属胸科医院肿瘤科主任陆舜教授领衔的科研团队，在美国临床肿瘤学会官方期刊Journal of Clinical Oncology上在线发表最新研究成果：“评价呋喹替尼联合最佳支持治疗在二线标准化疗失败的晚期非鳞状细胞非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心II期临床研究（Randomized，Double-Blind，Placebo-Controlled，MulticenterPhase II Study of Fruquintinib After Two Prior Chemotherapy Regimens in ChinesePatients With Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer）”，影响因子（IF）为24.008。
呋喹替尼是由我国自主研发、拥有完全自主知识产权的国家一类抗肿瘤血管药物，在肠癌等多种肿瘤治疗中均有运用，而在晚期非鳞状细胞非小细胞肺癌治疗领域是首次进行研究。针对晚期非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的三线化疗没有标准治疗方案，该研究通过比较呋喹替尼联合最佳支持与安慰剂治疗的无进展生存期，评价两组患者的客观缓解率、疾病控制率、生存期以及安全性和耐受性，以发现呋喹替尼对于多线治疗失败的终末期肿瘤患者明显的初步疗效和获益可能。
本项临床研究共随机入组了12家中心91名患者，其中61名接受呋喹替尼治疗，30名接受安慰剂治疗。呋喹替尼组中位无进展生存时间为3.8个月，安慰剂组为1.1月。呋喹替尼组3个月、6个月的生存率为90.2%、67.2%，安慰剂组分别为73.3%、58.8%。研究结果表明呋喹替尼在晚期非鳞状细胞非小细胞肺癌治疗中安全有效。这一成果为三线化疗没有标准方案的患者提供了一个有效的药物治疗选择。
JCO：Nivolumab治疗晚期非小细胞肺癌的5 年随访结果
在两项Ⅲ期临床试验中，Nivolumab，一种PD-1抑制剂抗体，与多西他赛相比可以改善进行过治疗的晚期非小细胞肺癌患者的总生存率。JCO近期发表了一篇文章，报道了Nivolumab治疗这类人群的早期Ⅰ期临床试验的5年随访结果并描述5年生存患者的特征。
既往接受过治疗的晚期非小细胞肺癌患者在8周周期内每2周接受Nivolumab1，3，或10mg/kg治疗，最长达96周。使用K-M曲线评估总生存情况。研究结果表明，所有患者5年总生存率为16%。鳞状细胞和非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的5年总生存率相似。10例可以评估PD-L1表达的5年生存患者中，70%基线PD-L1表达≥1%。12例5年生存患者接受Nivolumab治疗后达到了部分缓解，2例病情稳定。9例5年生存患者完成了最高的96周期Nivolumab治疗，4例由于不良反应中断治疗，3例由于疾病进展中断治疗。在2016年11月数据库截止时，12例5年生存患者未接受其他治疗且在最后随访时也没有疾病进展的证据。
文章最后认为，Nivolumab在进行过治疗的晚期非小细胞肺癌部分患者中可以出现病情持续缓解并延长总生存期。长期生存患者基线及治疗过程中的特征差异很大。
JCO：免疫治疗使晚期NSCLC长期生存成为可能
近年来，免疫治疗引领了NSCLC治疗的重大变革。但目前关于免疫治疗的长期随访数据相对有限。近期，《JCO》杂志发布了Nivolumab的I期研究（CA209-003研究）治疗晚期NSCLC的长期随访数据。
研究入组了病理确诊的晚期NSCLC，既往接受过1-5线的系统性治疗，且至少接受过一线铂类或紫杉类方案为基础的化疗，至少有1个可评估病灶（RECIST 1.1标准），允许EGFR突变和ALK阳性的患者入组。
CA209-003研究是一个多中心的I期，剂量递增的扩展队列，旨在评估nivolumab用于晚期NSCLC，黑色素瘤，肾癌，结直肠癌或趋势抵抗的前列腺癌的疗效和安全性。患者接受nivolumab 1，3或10mg/kg，q2w治疗，共8个治疗周期。在剂量扩展期中，NSCLC患者根据肿瘤组织学类型进行分层。患者持续接受治疗直至12个周期或不可耐受的毒性或确认的CR或确认的PD或要求出组。患者进展后若无临床恶化，允许其继续治疗。
129例接受nivolumab治疗的NSCLC患者的临床特征既往已经报道过，患者的中位年龄位65岁，61.2%患者为男性，19.4%的患者既往仅接受过一线系统性治疗，57.4%的患者为非鳞癌。69例EGFR突变状态已知的患者，13例患者EGFR突变阳性。68例进行了PD-L1表达检测的患者，38例（55.9%）患者PD-L1表达>=1%，13例（19.1%）患者PD-L1表达>=50%。接受Nivolumab 1mg/kg，3mg/kg，10mg/kg的患者分别有33例（25.6%），37例（28.7%）和59例（45.7%）。10例（7.8%）患者按照方案完成了96周的治疗。76例（58.9%）患者因为疾病进展停药，27例（20.9%）患者因不良事件停药，4例（3.1%）患者因其他原因停药。
Nivolumab目前已经获批用于经治晚期NSCLC，这是目前随访时间最长的一项研究，在最短随访58.25个月，研究报道患者的5年OS率为16%，相比于既往晚期NSCLC的生存数据报道（5年生存率为1-8%），提示免疫治疗使患者长期生存成为可能，是晚期肺癌治疗史上又一里程碑式的进展。
JCO：Osimertinib比化疗有利于改善晚期非小细胞肺癌患者的状态
在评估新的肿瘤治疗策略的总临床获益时，患者报告的结局数据很重要。JCO近期发表了一篇文章，评估接受Osimertinib或化疗治疗的晚期非小细胞肺癌患者报告的症状区别。
患者完成针对疾病特异性症状的EORTC QLQ-LC13问卷以及针对一般肿瘤症状，功能，整体健康状态以及生活质量的EORTC QLC-C30问卷。作者评估了两种治疗方式个体症状出现恶化的时间间隔以及改善比例的区别。基线时，82%-88%的患者完成问卷，30%-70%的患者有个体症状。Osimertinib组与化疗组相比，咳嗽，胸痛以及呼吸困难等症状出现恶化的时间间隔更长。Osimertinib组与化疗组相比，有症状的患者整体健康状态和生活质量改善的比例更高。食欲降低以及虚弱的患者比例也更高。
文章最后认为，Osimertinib组与化疗组相比，主要症状出现恶化的时间间隔更长，患者整体健康状态和生活质量改善的比例更高，说明Osimertinib可以改善患者结局。
JCO：达克替尼一线用于EGFR突变NSCLC患者，生存期达34.1个月（ARCHER 1050研究）
Journal of Oncology发表一项III期临床试验（ARCHER 1050）显示，相比吉非替尼，二代EGFR靶向药达克替尼(Dacomitinib)可明显改善肺癌生存期。
该研究纳入了452例新诊断，EGFR突变（19外显子缺失或21外显子 L858R点突变±20 T790M突变）的IIIB/IV期或复发性且无中枢神经系统(CNS)转移的、没有经过系统性治疗的非小细胞肺癌患者。按照1：1随机分配到达克替尼组和吉非替尼组。
其实去年的美国临床肿瘤协会（ASCO">ASCO）就已经公布了ARCHER 1050研究的PFS结果：达克替尼中位PFS为14.7个月，而吉非替尼为9.2个月。最终文章发表在Lancet Oncology上。今年进一步观察了OS的结局。
而此次公布的是总生存期的结果。达克替尼和吉非替尼的中位总生存期（OS）分别为34.1个月和26.8个月。
在亚组分析中，在19外显子缺失患者中，达克替尼组总生存期为34.1个月，30个月的总生存率为59.7%，但随着时间的延长，达克替尼的优势越来越弱，34个月后，吉非替尼的总生存期超过了达克替尼。
至于安全性，达克替尼最常见的3级以上不良反应主要包括腹泻、甲沟炎、皮炎、口腔炎、食欲下降、体重下降、体重减轻等。
从ARCHER 1050研究结果来看，与标准治疗吉非替尼相比，达克替尼显示出了OS的优势，有望成为携带EGFR激活突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗选择之一。目前国外已向FDA">FDA递交上市申请并获得优先审评资格，国内国家食品药品监督管理总局药品审评中心（CDE）也已接受上市申请期待能与美国和欧盟同时上市啊！
前期有关达克替尼的相关研究如下：
ARCHER1002是一项单臂Ⅱ期研究，其目的在于研究达克替尼对既往接受过至少一次化疗或厄洛替尼失败的NSCLC（一线或二线）的疗效，实验没有达到研究终点。在KRAS及EGFR均野生型的患者中，其RRs为5%，PFS为8 weeks，OS为26 weeks[4]。
ARCHER1028是一项随机Ⅱ期研究，其目的在于研究达克替尼和厄洛替尼对既往接受过一次或两次化疗失败的没有接受过TKI治疗的NSCLC。该研究达到了主要研究终点，达克替尼VS厄洛替尼，RRs：17% VS 5.3%，PFS：2.86m VS 1.91m。但总生存期无显着差异[5]。
BR.26研究在既往经至少一次化疗和一种EGFR酪氨酸激酶抑制剂的标准疗法治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中开展，研究结果表明，与安慰剂相比，达克替尼未能显着延长总生存期（OS），未能达到研究的主要终点[6]。
ARCHER1009研究在既往接受过至少一次化疗的晚期非小细胞肺癌患者中开展，研究结果表明，与厄洛替尼相比，达克替尼未能显着改善疾病无进展生存期（PFS），未能达到研究的主要终点。
不同靶向药物：
第一代的EGFR-TKI靶向药：易瑞沙、特罗凯、凯美纳
第二代EGFR-TKI靶向药：阿法替尼，达克替尼。
第三代EGFR-TKI靶向药：AZD9291（奥希替尼）、艾维替尼(AC0010)
第四代EGFR-TKI靶向药：EAI045，可用于一代药物耐药且有T790M突变的病人，或者用于AZD9291耐药且有C797S突变的病人。不过尚未上市。
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学习了学习了，谢谢分享
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