EClinicalMedicine：国药新冠疫苗接种第3剂，中和抗体能达到什么水平？

新冠病毒突变，大量已接种新冠疫苗人群出现了“突破性感染”，此次南京疫情，感染者大部分都已接种过两剂新冠疫苗，这不禁让人疑问：疫苗的保护作用如何？当然，新冠疫苗接种以后，随着时间推移，体内中和抗体水平会明显下降，从而降低对病毒的防护作用。

目前有超过24种SARS-CoV-2疫苗（7个蛋白亚单位、6个灭活、6个重组、3个mRNA、1个DNA、1个病毒样颗粒疫苗）不同阶段临床试验结果。对于国药控股（中国武汉）开发的灭活疫苗，我们之前已经报道了 18-59 岁成年人的三剂量组 1 期试验和 0 天和 14/21 天组的 2 期试验中期结果。6·0%～25·0%的参与者出现不良反应，全程接种后第14天中和抗体滴度在121～316之间。

目前国际上普遍认为需要第三针新冠疫苗。刚刚科兴灭活疫苗发表了3针的结果，即在两剂接种后第6个月再接种1剂（即第3剂），体内中和抗体的滴度水平会上升。结果表明，接种第三剂后能够迅速诱导强烈的免疫反应，中和抗体滴度显著提高，接种第三剂后28天中和抗体滴度比第二剂后28天中和抗体滴度增加了3-5倍，详细见：科兴生物发布重磅研究结果！接种第三剂科兴新冠灭活疫苗后中和抗体水平显著增高

在国际上，辉瑞mRNA新冠疫苗也在部分人群中开始接种第3针，在国内随着mRNA临近获批，有些人认为可以把mRNA疫苗作为第3针加强针使用。同时，不同疫苗的混接也较为普遍，最典型的是加拿大，最先混接的国家。有研究表明，如果第一针是腺病毒疫苗，然后再接种mRNA疫苗，可能会诱导强烈的免疫反应，中和抗体滴度大幅度上升。

在国内，普遍接种的是国药灭活新冠疫苗，那么，国药的疫苗接种第3针会是什么样的结果呢？梅斯医学小编告诉你答案！

刚刚发表一项 1/2 期、随机、双盲、安慰剂对照试验，由武汉生物制品研究所有限公司和河南省疾病预防控制中心（CDC）设计，研究方案获得批准。研究人员自 2020 年 4 月 12 日起进行了正在进行的试验并收集了数据。独立的数据和安全监测委员会 (DSMB) 在试验期间监测了安全数据并评估了参与者的风险。试验在www.chictr.org.cn（ChiCTR2000031809）注册，受试者年龄≥6岁；然而，只有在评估了成人接种后 28 天的安全性和免疫原性结果后，才开始对儿童和青少年进行干预。因此，针对儿童和青少年的试验仍在进行中，尚无数据可用。目前的分析仅包括 18 岁及以上的成年人。

在 1 期试验中，受试者按 18-59 岁（年轻人）和 60 岁以上（老年人）进行分层，随机分配以接受 2.5 微克、5 微克或 10 微克的灭活 SARS-CoV-2 疫苗或安慰剂，在第 0、28 和 56 天通过肌肉注射（每组 24 名参与者）。为加快疫苗研发并为3期试验提供相关数据，2期试验与1期试验同时设计，采用相同的分组方法（即疫苗2.5微克、5微克、在年轻人和老年人中，分别在第 0、28 和 56 天使用 10 μg 和 10 μg 安慰剂，每组样本量更大（每组 60 名参与者）。为了快速提高人群中的疫苗覆盖率，在 2 期试验中又增加了 4 个年龄在 18-59 岁之间的组，以探索更少的剂量或更短的剂量间隔是否也可能具有免疫原性，即两第 0 天和第 14 天、第 0 天和第 21 天或第 0 天和第 28 天的 5 μg 剂量计划，或第 0 天的 10 μg 单剂量计划（疫苗：安慰剂 = 每组 3:1）。

受试者依次入组并以年龄和剂量递增的方式接受注射。第 1 期试验的第一组 18-59 岁参与者首先接受 2.5 μg 的灭活疫苗，并在第一次注射后监测不良事件 7 天。如果没有观察到严重的不良事件，1 期试验中 18-59 岁的第二组参与者接受了 5 μg 的灭活疫苗；同时，1 期试验中年龄≥60 岁的一组参与者和 2 期试验中 18-59 岁的参与者接受了 2.5 μg 的灭活疫苗。类似的序列用于 5 μg 和 10 μg 组（补充附录，图 1）。参与者、研究人员和实验室人员对干预分配不知情。

主要的体液免疫原性结果是在全程接种后第 28 天和第 90 天测量的中和抗体滴度和特异性 IgG 结合抗体滴度。将 1 期和 2 期试验中同一时间点的抗体滴度合并在一起分析。在第一阶段试验中，还在每次给药前、每次注射后第 4 天以及第一次和第二次注射后的第 14 天收集血样，在这些时间点测量的中和抗体滴度和特异性 IgG 结合抗体滴度是次要的免疫原性结果。

Screening, randomization, and inclusion in safety and immunogenicity analyses stratified by age groups

结果表明，全程接种后第 90 天中和抗体滴度的 GMT 为 87（95% CI，61-125）。 2·5 μg、5 μg 和 10 μg 组的年轻人分别有 128 (95–173) 和 129 (99–169) 例，相应的数字分别为 99 (70–139)、99 (69– 144) 和 120 (84-172) 在老年人中；在年轻人的 2 期试验中，5 μg 第 0 天和 14 天组的 GMT 为 20 (14–27)，第 0 天和第 21 天 5 μg 组中的 GMT 为 53 (38–75)，44 (32–61)在 5 μg 第 0 天和第 28 天组中，在 10 μg 第 0 天组中为 7 (6-9) 个。整个疗程后第28天至第90天，中和抗体滴度的GMT下降35·8%（老年人第0天、第28天和第56天10 μg组）至70·8%（10 μg第0天组）接种疫苗；然而，我们没有观察到在接种全过程疫苗后第 90 天接种 3 剂不同剂量的患者的中和抗体的血清转化率有统计学差异，血清转化率为 79·8%（69·6%-87·8%）。 ) 到 91·7% (83·6%−96·6%) 的年轻人和 78·1% (67·5%−86·4%) 到 82·7% (72·7%−90·2) %) 在老年人中。在四个探索性的 2 剂或 1 剂组中，5 μg 第 0 天和 21/28 组的血清转化率为 71·1%（60·1%-80·5%），高于 50·0%（ 38·9%−61·1%) 在 5 μg 第 0 天和第 14 天组中和 14·3% (7·6%−23·6%) 在 10 μg 第 0 天组中（补充附录，表 5）。对于特定的 IgG 结合抗体水平，发现了类似的模式。

在全程接种90天后，在年轻人中，2·5 μg, 5 μg, 和 10 μg组中和抗体GMT分别为87 (95% CI, 61–125). 128 (95–173), 129 (99–169)。在老年人中，2·5 μg, 5 μg, 和 10 μg组中和抗体GMT分别为99 (70–139), 99 (69–144), and 120 (84–172)。同样还发现两针间隔时间越长，第二针接种完毕产生的抗体水平更高，在5 μg时，相隔14，21和28天的两针接种完毕，中和抗体GMT分别为20，53，44。

在完全接种28天后至3个月（90天）时，中和抗体滴度明显下降35.8-70.8%；在老年人中，接种5 μg时，从第2针对接种完毕后14天中和抗体浓度达到71，但是在第90天时为54.

Geometric mean titre (95% confidence interval) of antibodies in different time points in the phase 1 trial among participants aged 60 years or older

不过，在接种第3剂疫苗时，会诱导强烈的免疫反应，抗体滴度从第3剂起始， 2·5 μg、5 μg 和 10 μg 剂量在老年人中分别为90，54，89，但是第3剂接种后28天分别为177，172，187，不过遗憾的是再过90天，中和抗体滴度下降为110，106，118，同样再次明显下降。不过仍然比第2针结束后90天的浓度要高不少。

受试者接受第3针时的中和抗体水平

总之，1/2 期试验的初步结果表明，针对 SARS-CoV-2 的灭活疫苗对成年人（包括 60 岁或以上的老年人）是安全且具有免疫原性的。 结果还表明，鉴于与单次高剂量（第 0 天 10 µg）相比具有更好的免疫原性特征，在第 0 天和第 21/28 天的 5 µg 两剂给药方案可以进一步测试其功效在第 3 期试验中的效果。 两剂给药方案，给药间隔较短（第 0 天和第 14 天为 5 µg）。 如预期的那样，第三次加强剂量可能会产生更高的抗体滴度，但这可能会减少可以接种疫苗的人数并导致疫苗供应不足。

梅斯医学小编认为，最近有研究表明，中和抗体滴度直接与疫苗防护相关。从这样的数据来看，第3针似乎难以避免。而且第2针与第3针间隔多少，仍然需要进一步研究。本研究间隔90天，而目前从国内实际情况，即使接种第3针，可能会间隔6个月，甚至以上。第一批接种新冠疫苗的人是在去年底和今年初，至今已过去半年多了。间隔半年，相信中和抗体滴度会更大幅度下降，这就能解释为什么南京疫情快速传播的原因了。此时，如果接种第3针，中和抗体水平会上升多高，值得再次研究。