术后出现咳嗽咯血，是谁在作怪？
2019-10-14 李少强 叶枫 南山呼吸
一如既往的工作日，我科收治了一例实体器官移植术后，反复咯血伴肺部阴影的患者。在呼吸健康研究院强大平台及我科医护的努力下，通过缜密的分析，最终得以确诊。经过积极的治疗，患者转危为安。这一个踏血寻“霉”的故事，容我娓娓道来。
一如既往的工作日，我科收治了一例实体器官移植术后，反复咯血伴肺部阴影的患者。在呼吸健康研究院强大平台及我科医护的努力下，通过缜密的分析，最终得以确诊。经过积极的治疗，患者转危为安。这一个踏血寻“霉”的故事，容我娓娓道来。
病例简介
马XX，女，53岁，家庭主妇，因“咳嗽、咯血1月余”，2019年1月收治我科。
1月前开始无明显诱因出现咳嗽，为阵发性咳嗽，咳少量鲜红色血丝痰，后逐渐咯鲜血，量约5-10 ml不等，未予诊治，咯血量逐渐增多，无明显昼夜规律。当地医院胸部CT提示右上肺空洞，予“伏立康唑”、“头孢曲松”治疗后未见明显缓解。为进一步诊治，门诊收治我科。
查体：
呼吸20次/分，HR 82次/分，SpO2 95%。神志清晰，呼吸平顺，全身浅表淋巴结未触及肿大。双肺呼吸音粗，右上肺间可闻及吸气相的湿啰音，未闻及干啰音。心率82次/分，律齐，未闻及病理性及生理性杂音。腹部未见阳性体征。双下肢无浮肿。
既往史：
2型糖尿病病史10年，未予规律治疗。
1年余前（2018年11月）“慢性肾功能不全（尿毒症期）”病史，行规律血液透析。于2018-10-31于广西某医院，行“左肾移植术”，术后规律口服抗排药（咪唑立宾 50 mg q12h、他克莫司胶囊 0.5 mg qd、醋酸泼尼松片 20 mg qd）至今。
外院辅助检查：
血常规：白细胞2.1×109/L，中性粒细胞数：1.3×109/L；降钙素原（PCT） 7.42 ng/ml；
大便常规、尿常规正常；
肝功能、凝血功能正常；
血传播八项：HIV抗原、乙肝抗原等均阴性；
肾功能：肌酐 154 umol/L；
我院门诊的胸部HRCT：
我科诊治过程
诊治要点
2、 右上肺空洞的性质是什么？
3、 需要完善哪些检查？
4、 下一步的治疗？
叶枫主任医师查房分析：
一、中年女性，亚急性病程；咳嗽、咯血；既往有糖尿病10年，未予规律治疗；2月余前因“慢性肾功能不全”行“左肾移植”，术后长期服用抗排药物至今；体查：双肺呼吸音粗，右上肺间可闻及吸气相的湿啰音；胸部CT提示右上肺空洞。目前诊断：1、右上肺空洞性质待查：免疫抑制宿主性肺部感染？2、2型糖尿病；3、左肾移植术后。
二、患者左肾移植2月余，长期应用抗排斥药物，需警惕免疫功能情况，进一步评价细胞免疫功能、体液免疫功能。
三、结合病例特点，右上肺空洞考虑特殊病原菌感染可能性大，警惕真菌（曲霉、毛霉）、分枝杆菌、奴卡菌、放线菌等特殊病原菌感染。尽快完善真菌G试验、GM试验、烟曲霉IgG抗体、血TB-SPOT、血培养等相关检查。免疫抑制宿主肺部感染需尽早行有创检查以明确病原学诊断。
四、完善支气管动脉CT造影，气管镜评估气道内是否存在气道内活动性出血。同时予肺内病灶的活检、留取肺泡灌洗液进行病原学的相关检查。必要时可予静脉应用止血药物的应用。
入院后完善相关检查
血常规：白细胞8.1×109/L，中性粒细胞数：3.3×109/L；PCT 8.22 ng/ml；
免疫八项：免疫球蛋白G:13 g/L，免疫球蛋白A:1.28 g/L，免疫球蛋白M:0.660 g/L，补体C3:0.775 g/L，补体C4:0.248 g/L，CH50:38.1 U/mL，β2- 微球蛋白:6.21 mg/L；
T淋巴亚群及绝对计数：T辅助/抑制细胞 0.75；T淋巴细胞（CD3+CD45+）绝对计数92个/UL；T辅助淋巴细胞（CD3+CD4+）绝对计数215个/UL；T抑制淋巴细胞（CD3+CD8+）绝对计数207个/UL。
结合病史曾存在粒细胞减少及细胞免疫的缺陷，符合免疫抑制宿主状态。
患者为肾脏移植术后，研究表明不同时期易感的病原学有所不同。
为进一步解答我们的疑惑，了解病人病原学的情况，我们完善了气管镜的检查。
气道通畅，未见气道内有血性分泌物，后于右上叶留取分泌物行培养。右上叶超声小探头可见实性低回声团，于此处行活检。
—— 右上肺空洞肺活检
HE 染色，×1000
（右上叶）送检肺组织中可见大量中性粒细胞及坏死，其中有大量真菌菌丝及孢子，菌丝不规则，粗大，特殊染色结果GMS（+），PAS（+），核酸（-），结合形态及特殊染色，组织改变倾向于肺毛霉病。
及早鉴别肺曲霉病和接合菌病十分重要，因为两者的治疗药物不同，早期正确治疗可显著改善其预后。
—— 病理上曲霉与毛霉的区别
—— 右上肺叶肺泡灌洗液核定结果
—— 肺泡灌洗液的mNGS
发现伞枝横梗霉序列6条。
修正诊断
1、 右肺毛霉病；
2、 2型糖尿病 糖尿病肾病；
3、 左肾移植术后。
治疗
肺毛霉病治疗困难，其预后主要取决于四个方面：
1） 早期快速诊断；
2） 去除易感因素；
3） 适当的外科手术切除病变组织；
4） 恰当的抗真菌药物治疗；
毛霉病抗真菌治疗，指南推荐首选两性霉素B，但患者有左肾移植的病史，目前存在肾功能不全，内生肌酐清除率25-30 L/min，如何避免用药后肾功能恶化或出现其他并发症，是值得我们思索的问题。
考虑患者病情尚稳定，我们开始予泊沙康唑口服悬液抗真菌治疗。不幸的是，三天后，患者再次咯血。
与患者家属详细交代病情及预后、药物的不良反应，选择了两性霉素B脂质体予以抗真菌治疗：每日增加剂量5 mg/kg/d，后总累计剂量3.8 g。
—— 期间严密观察肾功能的变化，未诉有其它不良反应。
—— 其余的治疗
1、 抗排斥：醋酸泼尼松片：20 mg（22/1-23/1）、15 mg（23/1-31/1）、10 mg（2/2-3/4），5 mg（16/5-）；吗替麦考酚酯胶囊：0.5 g q12h（25/1-）；环孢素胶囊：100 mg q12h（25/1-2/2），50 mg q12h（2/2-21/5），50 mg qod（7点），25 mg qod（19点）（21/5-）；[ 咪唑立宾 50 mg q12h（自备 -25/1）；他克莫司胶囊 0.5 mg qd（-25/1）]。
2、 护肾：尿毒清颗粒1袋 qid、复方α-酮酸片4片 tid。
3、 降压：特拉唑嗪 2 mg bid、苯磺酸氨氯地平片 5 mg qd。
4、 控糖：“三短一长”胰岛素强化控制血糖。
5、 舞蹈病（抗排药相关）：氟哌啶醇 2 mg tid、盐酸苯海索片1 mg tid。
6、口服补钾
疗效评价
定期复查胸部CT，右上肺病灶较前进行性缩小，未再出现咯血。后累计到3.8 g改用泊沙康唑混悬液200 mg qid。
随访：目前病情稳定，后予2019年7月改用泊沙康唑肠溶片300 mg qd未再出现咯血，最后一次门诊复查胸部CT如下，右上肺空洞进一步缩小。
诊疗体会
本例为实体器官移植术后患者，长期应用抗排斥药物，结合免疫功能的评估，为免疫抑制状态下继发肺部感染。结合患者既往糖尿病病史，血糖控制欠佳，影像学表现、经气管镜肺活检的病理结果，最终确诊为肺毛霉病。
在治疗的过程中，结合左肾移植状态，现肾功能不全、选择哪一种抗真菌药物更有利于患者是值得思考的问题。经过早期的快速诊断，积极去除易感因素（控制血糖），恰当的、足量、足疗程的抗真菌治疗，才能让患者获益。
叶枫主任点评
1. 糖尿病患者，尤其血糖控制不佳者，是毛霉病高危人群。
2. 实体器官移植术后肺部感染，需结合免疫状况、暴露情况、临床表现及影像学特点，推测可能的致病菌。
3. 免疫抑制宿主肺部感染需尽快行有创检查以明确病原学诊断。
4. 新的微生物学诊断技术mNGS有助于免疫抑制宿主肺部感染的诊断，但对于真菌的敏感性不高，通常序列数较少。
5. 两性霉素B脂质体及泊沙康唑对肺毛霉病有较好的疗效，但需足量、足疗程。
6. 免疫抑制宿主合并肺部感染时，如感染是主要矛盾，需尽量减少免疫抑制剂的剂量。
7. 抗真菌药物与免疫抑制剂联合应用时，需监测血药浓度。
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