助攻免疫疗法的热门靶点，退行性病变、衰老研究或有新亮点

导言：

为提高课题选题及国自然基金撰写质量，我们最近在持续就临床科研的热门靶点进行解析。

本次解读“STING”相关的研究大数据分析。

1，论文质量和增速

到2022年10月19日，STING研究领域已经发表了2,048篇PubMed收录的论文。2011年仅有18篇论文，2022年到目前已经发表了406篇论文；论文发表数量增速堪比火箭。

STING研究成果31.1%发表在9分+期刊，9.1%发表在24分以上期刊；并且最近几年的论文发表数量增速堪比火箭。绝对是万众瞩目的热点。(STING研究发表的期刊分布及时间分布）

2，美国国立卫生研究院基金资助

美国目前专门用于STING研究的课题达898项。

3，STING概述

STING（stimulator of interferon genes，干扰素基因刺激因子），是一种模式识别受体（PRR）、先天免疫信号传导促进剂、细胞溶质DNA的传感器，可促进I型干扰素（IFN-α和IFN-β）的产生；是感染、炎症和癌症等疾病的先天免疫反应的主要调节剂；同时因为其身处于内质网，故与代谢疾病也密切相关。
STING的活化可引起IFN等促炎症细胞因子增加，抵抗感染、诱发炎症性疾病和自身免疫性疾病；同时也可以激活“冷肿瘤”中的固有免疫反应，使肿瘤从“冷”变“热”，给免疫治疗提供靶点（之前我们写到过的溶瘤病毒，也有类似的作用）。（PMID:3465926、PMID:34609775、PMID:34594005，PMID:26603901，PMID:29570996）（STING依赖性先天免疫信号传导

细胞溶质DNA传感cGAS-STING 通路：介导先天免疫效应器激活，维持机体稳态。STING激动剂（抗肿瘤、抗肝炎/艾滋/肺炎等病毒），和STING抑制剂（治疗SLE/风湿等自身免疫疾病、和退行性病变）的筛选与研发是转化领域的热门，其中疫苗佐剂、抗肿瘤、抗病毒药物的研究进展尤为突出，已进入临床试验阶段。
STING研究一直以来都是顶级期刊、基金资助、临床研究、药物研发上市的多重热点。

为了解目前在STING研究领域的进展，我们对发表的论文做了全面解读，以找到这方面的研究热点及哪些期刊喜欢STING研究，目前最活跃的研究机构、最有影响力研究人员、最重要的研究论文等。

精选文献思路速览：

■ 基质细胞中的 YAP/TAZ 活性通过调控 cGAS-STING 来防止衰老。

■ cGAS-STING通路调控了IL-6依赖性染色体不稳定性癌细胞的存活。

■ STING 的 TBK1 募集介导由 DNA 清除缺陷引起的自身免疫性关节炎。

■ MYC 对 STING 的表观遗传抑制促进三阴性乳腺癌的免疫逃避和对免疫检查点抑制剂的抵抗。

■ 脂质纳米粒递送 STING 激动剂（STING-mRNA-LNP），引发强大的抗肿瘤免疫反应。
■ 基于核苷酸纳米复合物装饰的超声微泡图像，引导 STING 激活的肿瘤免疫治疗。

■ 新型 STING 激动剂佐剂泛沙贝病毒疫苗可在小鼠、兔子和非人灵长类动物(NHPs)中引发有效且持久的中和抗体和 T 细胞反应。

■ 磷酸化和染色质束缚抑制有丝分裂过程中的 cGAS 活化。

■ 外切核酸酶 1 引起的 MLH1 缺陷引发的 DNA 过度切除激活 cGAS-STING 通路。

■ 高尔基体合成的硫酸化糖胺聚糖介导 cGAMP 传感器 STING 的聚合和活化。

■ STING 相分离器抑制先天免疫信号传导。

■ 锰盐可作为有效的佐剂。
■ 激酶-cGAS级联可用于合成治疗性的STING激活剂
■ STING 诱导的调节性B细胞破坏肿瘤中的NK细胞功能。
■ cGAS-STING 通路驱动 COVID-19 中的IFN-1免疫过程。
■ 肿瘤免疫治疗中 STING 通路激活的化学和生物分子策略。

检索数据库：Medline
检索工具：文献鸟/PubMed
检索时间：Octorber 19, 2022
检索及分析机构：Healsan Consulting LLC（美国恒祥咨询）; Stork（文献鸟）

一，STING研究论文大数据分析
STING论文发表的

时间和国家分布

全球已经在STING研究领域发表了2,048篇Medline收录的文献；文献鸟则检索到2,049，对其中的2,017篇进行分析。
时间分布显示，可以看到针对STING的研究论文数量，2018年有1,667篇，2021年为2,312篇。
国家分布可以看到，美国发表的文章数占44.6%；
中国发表的研究论文数量为600，占29.7%，排在第二位；
法国、日本和德国分列第三到五位。

学术机构排名

德克萨斯大学西南医学中心、芝加哥大学、奥胡斯大学、复旦大学、迈阿密米勒医学院等所在大学发表的论文最多。
德克萨斯大学西南医学中心、德克萨斯大学MD安德森癌症中心、北卡罗莱纳大学莱恩伯格综合癌症中心、华西医院、纪念斯隆凯特琳癌症中心等是发表论文最多的医院。

（全球发表论文的机构排名）

研究热点基因
和相关疾病

如下图所示，显示CGAS、TBK1、IRF3、MAVS、NLRP3等是STING研究中最受关注的位点。
乳腺癌、压力应激、肺癌、黑色素瘤、SARS-CoV-2等是STING研究中最关注的疾病。
STING研究也涉及大肠癌、巨细胞病毒、胰腺癌、过敏反应、肝病、乙肝、狼疮等疾病。

（STING研究相关的基因和疾病）

哪些期刊喜欢STING研究？

可以看到发表STING相关研究最多的五个杂志是Front Immunol (IF=8.8)、 J Immunol (IF=5.4)、 Proc Natl Acad Sci U S A (IF=12.8)、 Nat Commun (IF=17.7)、 Cell Rep (IF=10)等。

（发表论文的杂志分布）我们也附上部分期刊的影响因子、分区、从投稿到接受的天数等，对于投稿有非常重要的参考价值。

最有影响力学者及其关系网。
国际STING研究论文中
最有影响力的学者。

（学术大咖及其关系网。） 

学者影响力是基于
学者在该领域的论文影响因子总分。

其中美国迈阿密大学米勒医学院的Barber, Glen N；德克萨斯大学西南医学中心的Chen, Zhijian J；洛桑联邦理工学院（瑞士）的Ablasser, Andrea等是STING研究领域最为活跃的学者。

二，STING研究领域
的经典论文

除了发表论文的数量和研究者论文影响力之外（数量+质量），单篇论文被引用次数是评价其学术影响力的重要指标。
所以我们通过大数据分析找到高引用论文，即领域内的经典论文。

高影响力的SCI论文为：

• Sladitschek-Martens HL, et al. YAP/TAZ activity in stromal cells prevents ageing by controlling cGAS-STING. Nature. 2022 Jul;607(7920):790-798. doi: 10.1038/s41586-022-04924-6. Epub 2022 Jun 29. PMID: 35768505.

• McIntosh JA, et al. A kinase-cGAS cascade to synthesize a therapeutic STING activator. Nature. 2022 Mar;603(7901):439-444. doi: 10.1038/s41586-022-04422-9. Epub 2022 Mar 16. PMID: 35296845.

• Domizio JD, et al. The cGAS-STING pathway drives type I IFN immunopathology in COVID-19. Nature. 2022 Mar;603(7899):145-151. doi: 10.1038/s41586-022-04421-w. Epub 2022 Jan 19. PMID: 35045565; PMCID: PMC8891013.

• Garland KM, et al. Chemical and Biomolecular Strategies for STING Pathway Activation in Cancer Immunotherapy. Chem Rev. 2022 Mar 23;122(6):5977-6039. doi: 10.1021/acs.chemrev.1c00750. Epub 2022 Feb 2. PMID: 35107989; PMCID: PMC8994686.

• Hong C, et al. cGAS-STING drives the IL-6-dependent survival of chromosomally instable cancers. Nature. 2022 Jul;607(7918):366-373. doi: 10.1038/s41586-022-04847-2. Epub 2022 Jun 15. PMID: 35705809.

被引用次数最多的论文为：

• Li S, Mirlekar B, et al. STING-induced regulatory B cells compromise NK function in cancer immunity. Nature. 2022 Oct 5. doi: 10.1038/s41586-022-05254-3. Epub ahead of print. PMID: 36198789.

• McIntosh JA, et al. A kinase-cGAS cascade to synthesize a therapeutic STING activator. Nature. 2022 Mar;603(7901):439-444. doi: 10.1038/s41586-022-04422-9. Epub 2022 Mar 16. PMID: 35296845.

• Dane EL, et al. STING agonist delivery by tumour-penetrating PEG-lipid nanodiscs primes robust anticancer immunity. Nat Mater. 2022 Jun;21(6):710-720. doi: 10.1038/s41563-022-01251-z. Epub 2022 May 23. PMID: 35606429; PMCID: PMC9156412.

• Liu Z, et al. A novel STING agonist-adjuvanted pan-sarbecovirus vaccine elicits potent and durable neutralizing antibody and T cell responses in mice, rabbits and NHPs. Cell Res. 2022 Mar;32(3):269-287. doi: 10.1038/s41422-022-00612-2. Epub 2022 Jan 19. PMID: 35046518; PMCID: PMC8767042.

• Li X, et al. Cancer immunotherapy based on image-guided STING activation by nucleotide nanocomplex-decorated ultrasound microbubbles. Nat Nanotechnol. 2022 Aug;17(8):891-899. doi: 10.1038/s41565-022-01134-z. Epub 2022 May 30. PMID: 35637356; PMCID: PMC9378430.

• 三，如何开启自己的

STING研究

除了前面内容，您已经深信不疑的是：STING研究很值得做。尤其是研究生选题，可能这是一辈子课题的好起点。

问题是：如何开始呢？

最简单的方法：从模仿，到超越。

A，基础研究：

在研基金

比如纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Bakhoum, Samuel F目前在研的3项课题，专注于肿瘤中的染色体不稳定性：

发表的论文

如北京大学的Jiang, Zhengfan：

1. (2022) Golgi apparatus-synthesized sulfated glycosaminoglycans mediate polymerization and activation of the cGAMP sensor STING. Immunity

2. (2021) The STING phase-separator suppresses innate immune signalling. Nat Cell Biol

3. (2021) Manganese salts function as potent adjuvants. Cell Mol Immunol

B，转化医学：

在研基金

如迈阿密大学米勒医学院的Barber, Glen N目前在研的5项课题，包括疫苗研发、抗感染、抗肿瘤中涉及的STING相关机制（其中抗肿瘤研究项目获资助力度最大），举例有：

1) Anti-inflammatory Activity of a Systemic STING Inhibitory Non-Nucleotide
2) STING Activators as Therapy for Cancer
3) Brucella induces STING-mediated Guanylate-Binding Protein expression and Unfolded Protein Response: Balancing Bacterial Elimination, Inflammation and Disease

发表的论文

如德克萨斯大学西南医学中心的Chen, Zhijian J，

1. (2022) TBK1 recruitment to STING mediates autoinflammatory arthritis caused by defective DNA clearance. J Exp Med

2. (2021) Epigenetic Repression of STING by MYC Promotes Immune Evasion and Resistance to Immune Checkpoint Inhibitors in Triple-Negative Breast Cancer. Cancer Immunol Res

3. (2021) Phosphorylation and chromatin tethering prevent cGAS activation during mitosis. Science

4. (2021) MLH1 Deficiency-Triggered DNA Hyperexcision by Exonuclease 1 Activates the cGAS-STING Pathway. Cancer Cell

Hanson解读：
通过针对STING论文的大数据分析，我们可以快速了解该领域研究的总体势态、研究热点、重要机构、突出学者、经典论文及这些论文发表的期刊分布。
1）STING研究，目前是医生科学家最好的切入时机。一方面，STING的机制已经比较清楚；另一方面，目前针对STING在不同病理状态下的激活/抑制干预效果研究还远远不够。
2）针对STING研究，目前发表了2,048篇Medline论文，且论文数量快速增长。且有非常高的比例发表在高质量期刊上。

发文最多期刊是Front Immunol (IF=8.8)、 J Immunol (IF=5.4)、 Proc Natl Acad Sci U S A (IF=12.8)、 Nat Commun (IF=17.7)、 Cell Rep (IF=10)等。

有31.1%的研究发表在影响因子大于9分的期刊,9.1%发表在24分以上期刊。
3）STING研究领域广泛，除了感染、炎症和癌症等先天免疫反应相关疾病以外，在代谢疾病等领域都有研究开展。
4）针对STING研究最有影响力的论文，已经由机制探索、细胞和动物实验，转向临床转化和研发。
5）由于我们的专业知识所限，本大数据分析可能存在误差；且仅为学术交流用，不用于任何排名或者比较。也期待各位专家点评及提出改进意见。
6）更多临床科研靶点，在本公众号主页面下回复“靶点”查看；如回复“肿瘤科”或“外泌体”，获得对应研究领域推送资料。