AML患者CR1接受HLA相合同胞供者移植，移植前巩固>2个疗程的结局更优

移植前巩固疗程

诱导后巩固治疗对于急性髓系白血病 (AML) 患者至关重要，而巩固治疗和异基因造血干细胞移植 (allo-HSCT) 是最常见的诱导后治疗。由于CR1后可能没有合适的供者，以及医疗资源有限， AML患者在达到 CR 后、allo-HSCT前，一般需要给予一次或多次巩固化疗作为allo-HSCT的桥接治疗。理论上来说，移植前巩固化疗可降低白血病细胞负荷，或可通过降低复发率改善移植结局，但巩固化疗的毒性也可能增加移植相关死亡风险。这个问题仍有争议，尚无前瞻性研究予以解答，而回顾性研究对于allo-HSCT前巩固化疗的价值仍存在争议。此外立即进行 HSCT还是给予HSCT 前巩固治疗，MRD的指导作用也仍未解决。

为研究移植前巩固化疗次数对AML 患者CR1接受HLA 相合同胞供者移植 (MSDT) 结局的影响，以及移植前巩固治疗是否可以抵消MRD的白血病细胞负荷，国内学者开展了一项多中心研究，以进一步比较CR1时 MRD阴性和阳性的AML患者接受MSDT移植前巩固治疗的效果。研究结果近日发表于《中华医学杂志英文版》，通讯作者为北京大学人民医院王昱教授，第一作者为北京大学人民医院刘静博士。

研究结果

该研究为回顾性、多中心研究，收集了符合以下标准的373例 AML 患者的数据：(1) 首次形态学缓解，(2)2012年至2016年在北京大学人民医院、苏州大学附属第一医院和南方医院三家 HSCT 中心接受MSDT，排除接受3个疗程以上诱导化疗达到CR1后直接HSCT的患者。

患者特征和整体结局

表1总结了患者特征，并按巩固化疗的数量进行分层，其中供者-受者性别匹配和异基因移植物细胞来源差异显著。

移植后中位随访969天，5年累积非复发死亡（NRM）率和复发率分别为9.5%和15.1%，5年无白血病生存（LFS）率和OS率分别为76.6%和84.2%。中性粒细胞和血小板植入的中位时间分别为 HSCT 后14天和12天。aGVHD Ⅱ-Ⅳ级累积100天率为14.5%。cGVHD的4年累积率为47.2%。

移植前巩固治疗对MSDT的影响

373例患者分层为两组：巩固化疗≤2个疗程和≥3个疗程，根据移植前巩固化疗的周期数分析移植结局。所有患者均行中性粒细胞植入，移植前巩固化疗2个疗程的患者血小板植入率与移植前巩固化疗≥3个疗程的患者相似（98.9% vs. 100.0%，P=0.064）。

移植前巩固化疗≤2个疗程患者的Ⅱ～Ⅳ级100天aGVHD累积发生率高于≥3个疗程的患者 (19.4% vs. 8.7%,P=0.004)，而4年cGVHD累积发生率相当（44.5% vs. 46.5%，P=0.272）。

对于MSDT，移植前巩固化疗与移植结局相关。巩固化疗≥3个疗程患者 LFS 和OS率均高于巩固化疗2个疗程患者 (LFS：85.6% vs. 67.0%，P<0.001；OS：89.2% vs.78.5%，P=0.007)。而累积复发率 (CIR) 和 NRM均低于后者（CIR：10.5% vs. 19.6%，P=0.020；NRM：4.2% vs. 14.9%，P=0.001），详见图1。

校正其他显著协变量的影响后，在多变量分析中使用逐步 Cox 比例风险回归模型比较OS、LFS、复发率和 NRM的风险，单变量分析发现，MSDT 移植前巩固化疗>2个疗程与LFS（HR=0.403，P<0.001）、OS (HR=0.469，P=0.008)、累积NRM率 (HR=0.278，P=0.003) 和CIR（HR=0.504，P=0.022）显著相关，该结果也在多因素分析中得到证实（LFS的HR=0.405，P=0.003；OS的HR=0.454，P=0.032；NRM的HR=0.320，P=0.040；复发的HR=0.427，P=0.023）[表2]。

给予移植前MRD状态，巩固治疗对AML患者MSDT结局的影响

为观察移植前MRD状态对 MSDT 结局的影响，将所有移植前MRD 数据完整的AML患者分为 移植前MRD阳性组 (n=26) 和阴性组 (n=183)，两组的的LFS (68.8% vs. 80.3%，P=0.078)、累积复发率 (23.5% vs. 13.7%,P=0.076) 和NRM (9.1% vs. 6.7%,P=0.652) 均相当，但移植前MRD阴性组的OS更优（72.7% vs. 87.0%, P=0.025）。

考虑到 MSDT 中移植前MRD对移植结局的负面影响，作者又根据不同的移植前MRD状态研究了移植前巩固治疗对 AML 结局的影响是否存在差异。对于移植前MRD阳性患者（n=26），与接受≤2个疗程巩固化疗（n=10）的患者 (OS 60.0%，LFS 50.0%) 相比，≥3个疗程（n=16）患者的 OS 和 LFS 率分别高达80.8%和81.3%。巩固化疗≥3个疗程vs. ≤2个疗程患者的 CIR 和 NRM 分别为0% vs. 21.8%和18.8% vs.29.4% [图2E-H]。

在接受≥3个疗程巩固化疗的16例患者中，10例收集了从第2个疗程化疗至第3个疗程巩固化疗的流式完整MRD数据。在10例患者的3例中发现，多给予一次巩固治疗可使MRD降低1个log [表3]。

对于接受MSDT的移植前MRD阴性患者（n=183），与接受≤2个疗程巩固化疗的患者相比，接受≥3个疗程巩固化疗的患者具有更好的LFS (85.9% vs. 67.7%，P=0.003) 和更低的CIR (9.6% vs. 23.3%，P=0.013)，但两组NRM概率相当 (4.9% vs. 10.9%，P=0.127) [图2A–D]。此外，两组之间OS率分别为90.0%（≥3个疗程）和80.3%（≤2个疗程）(P=0.051)。183例移植前MRD阴性患者中有57例接受≤2个疗程巩固化疗，126例接受≥3个疗程巩固化疗。≥3个疗程的患者中有81例收集了诱导化疗至巩固化疗第3个疗程流式细胞仪检测的完整MRD资料，仅3例患者在第2个疗程巩固治疗后MRD转阳，其中2例患者再给予一次巩固治疗后MRD再次转阴。

结论

本研究发现，对于MSDT患者，移植前巩固化疗≥3个疗程的患者比巩固化疗≤2个疗程的患者获得更好的移植结局。在移植前MRD阴性患者亚组中，接受巩固化疗≥3个疗程的患者LFS率优于≤2个疗程的患者，而CIR低于≤2个疗程的患者。本研究结果为移植前巩固化疗的争议提供了新的见解，表明≥3个疗程的移植前巩固化疗可使CR1接受HLA相合异基因移植的AML患者获益。此外需要进行多中心、前瞻性研究，以进一步阐明移植前巩固化疗对不同异基因移植方案临床结局的影响

参考文献

Jing Liu, Depei Wu, Qifa Liu,et al. More than two courses of consolidation therapy pre-transplantation benefits patients with acute myeloid leukemia in the first complete remission who underwent human leukocyte antigen-matched sibling allografts: a multicenter study.Chin Med J (Engl) . 2022 Nov 9. doi: 10.1097/CM9.0000000000002347.

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