Investigative Radiology：不同类型的钆剂在脑组织炎症促进中的蓄积和毒性的影响

钆基造影剂（GBCA）通常用于增强磁共振成像（MRI），能够通过提高附近水质子在体内的弛豫率来提高身体内部结构的可见度。然而，据报道，在重复使用主要是线性GBCAs后，在没有肾功能损伤的病人中，不同器官内会出现钆（Gd）的滞留。在中枢神经系统（CNS）结构中，Kanda等学者首次发现以前使用的线性GBCAs与平扫颅脑MRI扫描中的T1高信号之间存在正相关关系，特别是在齿状核（DN）最为明显。这些观察结果被其他几位作者在人类和啮齿动物模型中证实。

与大环药物相比，动力学上不太稳定的线性GBCA的间歇性滞留风险特别高。有人认为，线性GBCA在体内部分脱钙，导致与内源性阳离子如钙、铁或锌发生转金属反应，导致在脑内长期滞留。与此相反，大环GBCA预计会以完整螯合物的形式不断被洗掉，不同大环化合物的清除动力学也不同。

在中枢神经系统慢性炎症的背景下，如多发性硬化症，GBCAs主要用于确定血脑屏障（BBB）被破坏的程度，并估计中枢神经系统内活跃的炎症病灶的数量。因此，对于多发性硬化症患者来说，对钆蓄积的关注尤其重要，因为GBCA-MRI通常用于初步诊断以及监测临床过程和治疗反应。

然而与健康中枢神经系统相比，Gd在中枢神经系统中可能保留多长时间、哪些因素可能有助于大脑保留、线性和大环GBCA在保留的程度和动力学方面有何不同以及Gd在炎症条件下如何影响神经元组织，这些都尚未澄清。

近日，发表在Investigative Radiology杂志的一项研究通过MRI和LA-ICP-MS监测和量化在健康小鼠和EAE小鼠体内重复给予线性钆喷酸或大环钆喷酸后钆在脑组织中的保留，并使用了成熟的器官型海马切片培养的体外模型评了估钆的毒性以及炎症环境如何影响其毒性的潜力。

研究将处于实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE；n = 29）高峰期的小鼠和健康对照小鼠（HC；n = 24）暴露于累积剂量为20毫摩尔/公斤体重的钆喷酸二聚体或钆布醇（10天内8次注射2.5毫摩尔/公斤）。在基线以及最后注射GBCA后的第1、10和40天进行磁共振成像（7T）。小鼠在磁共振成像后处死，大脑和血液中的钆含量分别通过激光烧蚀-电感耦合等离子体（ICP）-质谱法（MS）和ICP-MS进行评估。此外，利用慢性器官型海马切片培养，在控制或炎症（肿瘤坏死因子α[TNF-α]为50纳克/μL）条件下，在活体脑组织中探讨钆诱导的神经毒性。 
与HC相比，神经炎症促进了多次注射两种GBCA后T1弛豫时间的明显下降，这表现在EAE大脑的T1定量图上。这与激光烧蚀-ICP-MS测定的EAE脑内1、10和40天时较高的Gd保留相对应。在具有炎症改变的小脑中，特别是在小脑深部核团（CN）中，直到最后一次应用钆喷酸钠后的第40天都观察到钆保留的升高（CN：EAE vs HC，55.06 ± 0.16 μM vs 30.44 ± 4.43 μM）。相反，钆喷醇的应用导致炎症大脑中钆的含量相当弥漫，直到第40天才强烈减弱（CN：EAE vs HC，0.38 ± 0.08 μM vs 0.17 ± 0.03 μM）。使用活体脑组织对两种GBCA的细胞毒性作用进行分析，发现用钆喷酸而不是50mM的钆布醇培养后，细胞死亡率升高。在有炎症介质TNF-α存在的情况下，钆喷酸的细胞毒性效应增加（有TNF-α与无TNF-α，3.15%±1.18%与2.17%±1.14%；P = 0.0345）。 

图 使用LA-ICP-MS分析元素的共聚焦。A，小脑锌元素分布的激光烧蚀图像。红色区域显示高锌含量，蓝色区域显示低锌含量（μM）。与HC相比，两个GBCA组的EAE动物显示出定性的较高的锌含量。B，显示整个C、DN和CN内的锌含量（μM）。无论应用何种GBCA，EAE动物的锌元素水平始终比HC动物高，并有向GBCA的第40天下降的趋势

研究发现，在EAE模型中，神经炎症促进了两种GBCA在大脑中的Gd保留。虽然在具有炎症的脑组织中，观察到了大环GBCA在调查期间的有效清除，但应用线性GBCA后的钆保留在整个观察期间持续存在。
原文出处：

Lina Anderhalten,Rafaela V Silva,Anna Morr,et al.Different Impact of Gadopentetate and Gadobutrol on Inflammation-Promoted Retention and Toxicity of Gadolinium Within the Mouse Brain.DOI:10.1097/RLI.0000000000000884