【1】Ublituximab联合Umbralisib治疗复发性/难治性B细胞NHL和CLL
靶向CD20和PI3K(一种参与B细胞成熟的关键蛋白)可能是治疗B细胞恶性肿瘤的有效策略。研究人员开展一I/Ib期试验，评估二代化合物umbralisib（PI3K-δ抑制剂）联合ublituximab（抗CD20单克隆抗体[U2]）用于慢性淋巴细胞 白血病（CLL）或非霍奇金淋巴瘤（NHL）的安全性。
在I期剂量递增试验中，采用3+3的设计，摸索最大耐受剂量（MTD）。予以umbralisib 600mg（CLL） 或900mg（NHL），持续12个疗程；予以ublituximab 800mg或1200mg（口服 1/日），或400-1200mg（在Ib期试验中，予以ublituximab 800-1200mg），直到病程进展、出现毒性或研究终止。无论是在CLL还是NHL队列中，均未达到MTD，仅观察到1例剂量限制性毒性。ublituximab可见3级及以上的腹泻（8%）、肺炎（8%）或肝毒性（4%）。13%的患者因不良反应事件中断治疗，15%的患者减少umbralisib的用药剂量。总体缓解率为46%，17%的患者获得完全缓解。中位缓解持续时间长达20个月。
【2】MYC变异和17p缺失提示B淋巴细胞白血病预后极差
前体B淋巴细胞白血病(B-PLL)是一种罕见的血液疾病，其潜在的致癌机制尚不明确。Elise Chapiro等人对34位B-PLL患者进行细胞学和分子评估，揭示了该疾病的多个疾病特异性的特征和潜在的治疗靶点。
73%的患者具有复杂的核型（≥3个异常），45%的患者具有高度复杂的核型（≥5个异常）.最常见的染色体异常是涉及MYC的易位（t[MYC]）（62%）、缺失（del）17p（38%）、18号染色体-三体（tri）（30%）、del13q（29%）、tri3（24%）、tri12（24%）和del8p（23%）。34位患者中有26位（76%）表现为MYC异常，这是由于相互排斥的易位或获得所致。全外显子组测序显示，TP53、MYD88、BCOR、MYC、SF3B1、SETD2、CHD2、CXCR4和BCLAF1经常发生突变。大部分B-PLL采用IGHV3或IGHV4亚型(89%)，且表现出明显的IGHV基因突变(79%)。研究人员确定了三个不同的细胞遗传学风险组：低风险组(无MYC变异)、中风险组(MYC变异但无del17p)和高风险组(MYC变异和del17p)。体外药物应答谱表明B细胞受体或BCL2抑制剂联合OTX015（靶向MYC的抑制剂）治疗可显著降低携带他t(MYC）的B-PLL细胞的存活能力。
【3】JAK2突变型造血细胞的代谢变化可作为MPN的治疗靶点
能量需求增多和代谢重编程是癌细胞的特征。研究人员发现造血细胞的代谢改变是JAK2突变驱动骨髓增生性肿瘤(MPNs)发病的机制基础。研究人员还发现突变体JAK2的表达增强并破坏了MPN细胞的代谢活性，导致体内的系统代谢改变，包括低血糖、脂肪组织萎缩和早期死亡。
在MPN小鼠模型中，低血糖与高活性红细胞生成有关，这是由于糖酵解和氧化磷酸化增强共同作用的结果。通过高脂饮食调节营养供应可提高MPN小鼠的存活率，而高糖饮食则会增强MPN表型。转录组学和代谢组学分析发现，与野生型对照相比，JAK2突变型造血干细胞/祖细胞中存在大量代谢结点。随后，研究人员研究了糖酵解关键酶Pfkfb3水平升高的后果，发现用小分子3PO抑制Pfkfb3可逆转低血糖和减轻MPN的造血表现。这些作用与JAK1/2抑制剂鲁索替尼的作用相互叠加，无论是在体内还是体外。用3PO抑制糖酵解可改变氧化还原的稳态，导致活性氧积累和凋亡率增加。
【4】PDK1对血小板前体形成至关重要
在血小板生成过程中，巨核细胞(MKs)在骨髓(BM)中形成血小板前体，并将血小板释放到BM血窦中。磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1 (PDK1)是Ca2+依赖性血小板活化所必需的，但其在MK发展和血小板产生调节中的作用仍不明确。本研究采用MK/血小板特异性敲除方法，研究了PDK1在血栓形成过程中MK成熟和极化调控中的作用。
与野生型小鼠（Pdk1fl/fl)相比，Pdk1缺陷小鼠（Pdk1-/-）表现出明显的大血小板减少症。Pdk1缺乏可进一步显著增加骨髓造血腔内非血窦接触的MKs数量，导致MK明显增生，髓外血栓形成明显增加。培养的Pdk1-/- BM-MKs表现出胶原扩散受损，与肌动蛋白骨架结构改变有关，其中丝状肌动蛋白(F-actin)减少、足小体形成减少，但微管蛋白骨架未受影响
这种表型与p21激活激酶(PAK)及其底物LIM域激酶(LIMK)和丝切蛋白的磷酸化减弱有关，提示在Pdk1缺陷的MKs中，F-actin装配缺陷是由丝切蛋白活性增强导致的。Pdk1-/- BM-MKs的染色体倍数增多，表现为超微结构异常和分界膜系统(DMS)破坏。此外，Pdk1-/- BM-MKs表现出明显的DMS极化缺陷和血小板前体产生明显减少，表明PDK1是形成血小板前体所必需的。
【5】嗜酸性粒细胞-血小板互作促进动脉粥样硬化和血栓的形成
临床观察发现嗜酸性粒细胞活化的标志物在动脉粥样硬化和血栓形成中升高，因此推测提嗜酸性粒细胞在心血管疾病中具有一定作用。但嗜酸性粒细胞对动脉粥样硬化斑块形成和动脉血栓形成的作用仍不明确。近日研究人员分析了嗜酸性粒细胞是如何通过与血小板的相互作用被招募和激活的。
研究人员为嗜酸性粒细胞-血小板相互作用在动脉粥样硬化和血栓形成中的重要作用提供了证据，证明了嗜酸性粒细胞参与内皮细胞上von Willebrand因子的增强暴露和血小板粘附的增强，促进动脉粥样硬化斑块的形成。在动脉血栓形成过程中，嗜酸性粒细胞通过整合素依赖的方式迅速聚集，并与血小板相互作用，导致嗜酸性粒细胞活化。这些直接的相互作用诱导嗜酸性粒细胞细胞外陷阱(EETs)形成，这些陷阱存在于人类血栓中，还是小鼠血栓中细胞外陷阱的重要组成成分。EETs表面装饰有颗粒蛋白主要碱性蛋白，这种蛋白可引起嗜酸性粒细胞激活血小板。因此，靶向EETs可减少体内血栓的形成。在对冠状动脉血栓的临床分析中，研究人员明确了支架血栓形成的女性患者可能从嗜酸性粒细胞抑制策略中获益最大。
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非常好的研究，学习了
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