史上第一例注射肉毒毒素死亡的患者究竟怎么回事？

前几天，又有杠精来跟笔者争论了，实在要把笔者笑死。作为医生，看见一些案例，每次不是虚心学习，而是立刻批判这个案例不完美，你似不似sa？天下哪里去找完美的案例啊？这么多年书白读了吗？还是读太多读傻了？世界上哪里有什么“完美”？没有一种“完美”的技术，更加别说是医疗技术了。

从今天开始，笔者计划跟你们分享一系列你们闻所未闻的肉毒毒素不良反应，注意，是不良反应（side effect），不是并发症（complication）。

之所以会计划分享这样的专题，是因为受到了大连大学附属新华医院整形外科张晨医生的影响，最近笔者拜读了他写的《肉毒毒素注射引起的不良反应》一文，这篇文章深深地打动了笔者。笔者今天就这篇文章其中的一个内容与大家作分享。

临床上注射肉毒毒素引起的不良反应并不多见，而且多数比较轻微，偶尔有严重的不良反应发生。不良反应与并发症不同。并发症是由医生对注射药物的稀释方法、注射剂量、注射部位与层次的把握不够准确导致；不良反应则由药物本身的组成成分引起，与医生的注射方式和注射技术无关。

尽管肉毒毒素生产厂家的药品说明书上也有提示，但其所提供的信息不够全面，未必能引起医生的足够重视。

那么，笔者来了，第一个要跟大家分享的重磅案例，就是史上第一例注射肉毒毒素（保妥适）死亡的患者。没错，今天我们讨论的主题，就是肉毒毒素所致的免疫性过敏反应。

为什么说明书不建议加利多卡因稀释？

2005年Li M等报道了１例注射肉毒毒素(保妥适)致死的病例。死者女性，生前曾因肩胛部肌肉痉挛性疼痛、项背部僵硬慢性疼痛而注射保妥适，注射部位是斜方肌、肩胛提肌和菱形肌。患者第一次注射是没有问题的。当患者第二次再次治疗时，用5ml的1%利多卡因，稀释100U保妥适。

当注射完1ml后，患者出现一过性的鼻尖感觉异常和口内异味。待100U全部注射完毕后，患者自觉眩晕、焦虑和右侧肢体无力，继而出现血管迷走神经反应并失去意识、全身抽搐、尿失禁。

最终患者经心肺复苏和急救无效后死亡。尸检发现患者双肺肺泡出血、水肿，诊断为死于过敏性休克。根据医疗记录、尸检和实验室检查结果，死亡原因被确定为对保妥适和利多卡因混合物的过敏反应。但是最终还是无法说明患者是利多卡因过敏还是保妥适过敏。虽然不能确定过敏反应是由保妥适引起的，但这个病例警示了我们，与肉毒毒素有关的不良反应是存在的。

笔者翻到衡力的说明书里有这样一条：

过敏性药物反应是罕见的，而且往往是严重的事件。判断患者出现免疫性过敏反应的直接证据是血清免疫球蛋白高出正常水平。

典型案例一：

轻微

73岁女性患者，从1994年起患有畏光症。在2000年，她得了的眼睑痉挛。患者从未经历过任何物质的特殊现象，包括过敏反应。患者注射保妥适，每个眼轮匝肌8个单位，降眉间肌2个单位，每个皱眉肌3个单位(总剂量24个单位)。肉毒毒素用生理盐水溶解，不加防腐剂，浓度为100单位/毫升。

注射后大约30小时

注射后大约30小时，她的躯干、手臂和下肢出现了轻微的皮疹，并有瘙痒感。她的脸幸免于难，脖子也只受了轻微的影响。她否认了最近化妆品使用任何变化史，没有摄入不寻常的食物，也没有在注射当天或前后服用任何其他药物。注意：患者眼睑痉挛症状在注射后第二天几乎消失。这说明肉毒毒素起作用。

注射后第7天

皮疹包括红斑和丘疹伴瘙痒(见上图)。注射后第7天，她手臂皮肤活检出现空泡性皮炎，表现为水肿和利金变性，并在真皮连接处和真皮浅层出现淋巴细胞和嗜酸性粒细胞的血管周围浸润。这些发现与药疹的组织学一致。

注射后2周

用盐酸依匹斯汀治疗，注射后2周皮疹消失。她没有再注射肉毒毒素。

典型案例二：

严重

2015年，庄岩等报道1例面部保妥适注射除皱治疗后出现严重全身性皮疹的病例。该患者为首次注射，肉毒毒素溶于2ml生理盐水，患者额部、眉间纹、鱼尾纹共注射80U。

注射后40小时

注射后40小时，患者肩背部出现米粒大小的红色皮疹，并逐渐蔓延至侧胸腹部，无其他不适。2天后皮疹明显增多并伴有瘙痒感，逐渐累及躯干和四肢。皮疹融合成片状伴发热、头痛和寒颤。检测血清IgE结果为超过正常水平的10倍。

今天分享的肉毒毒素的严重不良反应给大家。引用张晨医生文章里最后的那段话（也就是最打动我的这段话）作为结尾：

“实际发生的病例一定会多于文献所能看到的病例。随着肉毒毒素注射例数的不断增加，治疗适应症不断获批，一些小概率事件也会偶有出现。因此，任何一位使用肉毒毒素的医生，除了熟练掌握药物的稀释和注射方法之外，还应在使用之前充分地了解这种药物本身可能带来的风险。只有这样，才能在风险发生之前对患者给与全面地告知、在风险发生之时给予正确的诊断和处理、在风险发生之后给患者合理的解释。”

参考文献

1. 张晨. 肉毒毒素注射引起的不良反应[J]. 中华整形外科杂志, 2020, 36(06):E014-E014.

2. Li M, Goldberger BA, Hopkins C. Fatal case of BOTOX-related anaphylaxis?. J Forensic Sci. 2005;50(1):169-172.

3. 兰州生物制品研究所有限责任公司衡力^® PI

4. Mezaki T , Sakai R . Botulinum toxin and skin rash reaction[J]. Movement Disorders Official Journal of the Movement Disorder Society, 2005, 20(6):770-770.

5. Brueggemann N , Doegnitz L , Harms L , et al. Skin reactions after intramuscular injection of Botulinum toxin A: a rare side effect.[J]. Case Reports, 2009, 2009(jan27 1):305-307.

6. 庄岩. 保妥适面部注射除皱致全身过敏性皮疹一例[J]. 中国美容整形外科杂志, 2015(26):256.