华中科技大学余学锋/陈勇团队《自然·通讯》：发现改善非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的新靶点

2023年7月22日，华中科技大学余学锋及陈勇共同通讯在Nature Communications发表题为“LILRB2/PirB mediates macrophage recruitment in fibrogenesis of nonalcoholic steatohepatitis”的研究论文，该研究证明了PirB / LILRB2通过与其配体血管生成素样蛋白8（ANGPTL8）结合来调节NASH期间骨髓衍生巨噬细胞（MDM）向肝脏的迁移。肝细胞特异性ANGPTL8敲除可减少MDM浸润并解决NASH小鼠肝脏中的脂质积累和纤维化进展。PirB敲除小鼠的骨髓（BM）嵌合体能够减少ANGPTL8诱导的MDM向肝脏的迁移。然而，PirB外域蛋白可以通过隔离ANGPTL8来改善NASH。

此外，在人外周血单核细胞中也观察到LILRB2-ANGPTL8结合促进的MDM迁移和炎症激活。综上所述，研究结果揭示了PirB/LILRB2在NASH发病机制中的作用，并确定PirB/LILRB2-ANGPTL8信号传导作为NASH管理或治疗的潜在靶标。

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是最常见的肝脏疾病之一，与总死亡率增加有关。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是NAFLD的炎症亚型，进展为终末期肝病的可能性更高。然而，由于缺乏批准的药物，NASH的治疗仍然存在困难。因此，迫切需要确定新的靶点，以更好地实施NASH治疗。

肝巨噬细胞已被证明参与脂肪性肝炎的进展和随后的肝纤维化。肝脏中巨噬细胞的比例最大，肝巨噬细胞由异质性群体组成，包括库普弗细胞（KC），它们是常驻且主要具有自我更新能力的非迁移吞噬细胞，以及单核细胞来源巨噬细胞 （MDM）。当KC在疾病期间或受伤后减少时，浸润的MDM可以通过浸润的MDM迅速扩张肝脏的巨噬细胞池。NASH的实验小鼠模型显示MDM浸润和细胞因子释放增加，这是促进脂肪性肝炎和肝纤维化的关键致病事件。因此，抑制MDM募集和激活是一种广泛接受的减轻脂肪性肝炎的治疗策略。

配对的免疫球蛋白样受体B（PirB）及其人直系同源物受体白细胞免疫球蛋白样受体B-2（LILRB2）主要在各种免疫细胞中表达，使它们能够对外在刺激做出适当的反应。PirB/LILRB2是胞质内结构域(ITIM基序)抑制性受体，可募集磷酸酶SHP-1、SHP-2或SHIP来负性调节细胞活化11，如下调免疫应答和抑制成年神经元细胞再生。然而，PirB/LILRB2在肝脏炎症中的作用仍有待澄清。肝脏含有许多免疫细胞，全身的代谢稳态主要由肝脏免疫平衡维持，PirB/LILRB2作为免疫抑制受体，可能在代谢性疾病中发挥关键作用。通过分析已发表的RNA测序数据，研究发现NAFLD/NASH患者肝脏中的LILRB2表达增加。由于免疫抑制被认为可有效改善NASH的肝脏炎症和纤维化，研究推测LILRB2PirB作为免疫抑制受体将成为NASH治疗的潜在靶标。

LILRB2已被证明是几种血管生成素样蛋白（ANGPTLs）的受体，ANGPTL与这些受体的结合支持造血干细胞的离体扩增。与其他ANGPTLs相比，ANGPTL8是一种细胞因子，仅由人体肝脏表达。.更重要的是，ANGPTL8与小鼠和人类的NAFLD有关，尽管有未解决的机制。最近的研究表明，ANGPTL8是PirB的配体ANGPTL8是否与PirB相互作用并作为促炎因子或抗炎因子，以及循环ANGPTL8是否在代谢疾病中发挥细胞外功能仍然存在争议。

该研究发现PirB / LILRB2在肝巨噬细胞中表达并与其NASH相关配体（ANGPTL8）结合以触发巨噬细胞募集到肝脏，提供了LILRB2 / PirB-ANGPTL8轴可能是NASH发病机制和纤维化的致病驱动因素的证据。此外，PirB/LILRB2-ANGPTL8 相互作用通过增强 P38、AKT 和 P65 信号的磷酸化，促进肝巨噬细胞分化为促炎表型，进而导致肝细胞脂质积累加重和从单纯肝脂肪变性恶化为脂肪性肝炎。总之，该研究提供了对PirB/LILRB2作为免疫抑制受体在调节肝脏炎症和纤维化中的作用的见解。这些观察结果还揭示了PirB / LILRB2受体在免疫细胞迁移中的功能，并建议它们作为NASH治疗干预的潜在靶标。 

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-40183-3.