Nat Commun：孕期基因编辑治疗致死性儿童溶酶体贮积症

溶酶体贮积症是一种影响多个器官的遗传性疾病，目前的治疗方法有限。已有的研究显示，溶酶体贮积症患者的病理变化在出生前就开始了。

粘多糖病I型（MPS-IH，Hurler综合征）是溶酶体贮积症（LSD）的一种。在MPS-IH中，IDUA基因突变导致α-L-尿苷酶（IDUA）的缺乏以及溶酶体中糖胺聚糖（GAGs）的积累。MPS-IH在西方社会的发病率为1:100,000，其中一个最常见的突变（G→A；色氨酸→停止；W402X）在40%以上的患者中出现，纯合突变的患者体内检测不到IDUA的存在，并且该疾病具有有很强的基因型-表型相关性。患病儿童在6个月大时出现肝脾肿大、腹壁疝气、肌肉骨骼异常、视网膜和神经认知退化以及心脏疾病，如不治疗，患儿到5-10岁时会死于心肺并发症

虽然MPS-IH通常在6个月大时出现症状，但它可以通过生化和遗传检测进行产前诊断。在组织病理学检查中，妊娠中期的MPS-IH胎儿在肝脏、心脏和大脑等多个器官都有疾病表型。对严重的MPS-IH病例的研究表明，早在妊娠18周时，GAGs的组织沉积就导致了神经系统和骨骼的病变。最后，产前心脏功能障碍导致MPS-IH的心肌肥大和产后早期死亡。

目前的产后治疗包括昂贵的、终身的、免疫原性的酶替代疗法（ERT），以及造血干细胞移植（HSCT），后者还受限于供体的可用性、移植失败、移植抗宿主疾病，以及髓细胞减少/免疫抑制的并发症。

子宫内的碱基编辑有可能在组织病变发生前纠正致病突变。最近，研究人员评估了在MPS-IH小鼠子宫内利用腺相关病毒血清型9（AAV9）传递针对Idua G→A（W392X）突变的腺嘌呤碱基编辑器（ABE）的治疗效果，该突变对应于MPS-IH病人中常见的IDUA G→A（W402X）突变。

 子宫内基数编辑改善了Idua-W392X小鼠的心脏功能和生存能力

结果显示，基因编辑导致了在肝细胞和心肌细胞中有效的长期W392X校正和在大脑中的低水平编辑。子宫内编辑与改善疾病小鼠生存，以及改善代谢、肌肉骨骼和心脏疾病有关。

这项概念验证研究表明，我们有可能在出生前通过临床相关的传递机制在多个器官中有效地进行治疗性碱基编辑，突出了这种方法在MPS-IH和其他遗传性疾病中的治疗潜力。

原始出处：

Sourav K. Bose et al. In utero adenine base editing corrects multi-organ pathology in a lethal lysosomal storage disease. Nature Communications (2021).