光免疫疗法，为致命脑肿瘤带来新希望

胶质母细胞瘤（GBM）是成年人中最常见的原发性恶性脑肿瘤之一，临床表现极具侵袭性。由于其病理机制是脑肿瘤中最复杂的，因此治疗也非常有挑战性。在过去30年里，针对胶质母细胞瘤的手术选择几乎没有变化，患者5年生存率仅为5%左右。

目前，针对该疾病的神经外科治疗旨在最大限度切除肿瘤的同时避免额外的神经损伤。临床医生通常会使用名为 5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）荧光引导手术的光动力疗法来治疗胶质母细胞瘤和其他脑瘤患者。这种疗法使用光敏药物来帮助识别手术中需要切除的肿瘤细胞，但由于肿瘤生长在大脑敏感区域，如参与规划和控制自主运动的运动皮层。因此，手术可能仍会留下残余肿瘤。这意味着，癌症可能会在未来随时复发；而且，肿瘤微环境（TME）内的免疫抑制性细胞也使免疫疗法无法发挥作用。

因此，迫切需要改进胶质母细胞瘤的手术方法以帮助延长患者的生存期。

近日，英国癌症研究院（ICR）临床前分子成像团队负责人 Gabriela Kramer-Marek 博士联合波兰和瑞典的物理学家、神经外科医生、生物学家和免疫学家在 BMC Medicine 上发表了题为：Triggering anti-GBM immune response with EGFR-mediated photoimmunotherapy 的研究论文。

研究团队在光动力疗法（PDT）的基础上使用了一种名为光免疫疗法（photoimmunotherapy，PIT）的新技术，从免疫学上激活肿瘤微环境，把“冷”肿瘤变“热”，从而促进胶质母细胞瘤对免疫治疗的反应。

光免疫疗法（PIT）是一种光介导的治疗方法，其中光敏剂与高度特异性的单克隆抗体（mAb）、抗体片段或能精准与特定靶点结合的亲合体（affibody 分子）协同增强身体的免疫反应。 

EGFR 是一种糖蛋白，它是表皮生长因子（EGF）细胞增殖和信号传导的受体，已被发现在许多胶质母细胞瘤病例中发生突变。

鉴于 EGFR 的高表达率和致癌性，研究人员假设光免疫疗法靶向该受体可以促进 CD8+ T 细胞吸引的激活，并克服胶质母细胞瘤的免疫“冷”状态。

在这项研究中，他们将 EGFR 特异性亲和体分子（ ZEGFR : 03115 ）与一种用于外科手术的荧光分子 IR700 相结合，形成偶联物——ZEGFR : 03115-IR700 。

将光线照射在 ZEGFR : 03115-IR700 上会使光敏剂发光，以突出大脑中残留肿瘤的微观区域；而切换到近红外光则会触发杀死肿瘤细胞的抗肿瘤活性。

体外研究结果证实 ZEGFR : 03115-IR700 在光照下具有产生活性氧（ROS）的能力，促进了免疫原性细胞死亡，触发损伤相关分子释放到培养基中，导致树突状细胞成熟。

随后，研究人员在植入胶质母细胞瘤的小鼠模型中测试了这种疗法。最快在照射1小时内，ZEGFR : 03115-IR700 可以在脑肿瘤微环境中触发局部免疫反应。与胶质母细胞瘤细胞膜上 EGFR 结合的共轭物在近红外光照射下诱导受体表达依赖性细胞死亡，部分原因是活性氧的产生。 

大脑切片染色显示经光免疫疗法处理的肿瘤内细胞增殖减少、肿瘤坏死和微出血。这有效地证实了肿瘤对该疗法的急性反应。

与未经治疗的对照组相比，用 ZEGFR : 03115-IR700 治疗的小鼠 CD4+ 和 CD8+ 免疫细胞水平更高，脑扫描也显示出肿瘤细胞死亡的明显迹象，而且该化合物导致残余肿瘤细胞被根除。

这些数据表明， ZEGFR : 03115-IR700 在体内触发了免疫反应，从而使免疫细胞靶向了癌细胞。因此，这种疗法有助于防止恶性胶质瘤细胞在手术后复发。

该研究的通讯作者 Gabriela Kramer-Marek 博士表示，像胶质母细胞瘤这样的脑肿瘤很难治疗，患者可选择的治疗手段太少了。由于肿瘤位置的特殊性，手术非常具有挑战性，因此，在手术中观察要切除的肿瘤细胞，并在手术后治疗残余癌细胞的新疗法可能会给患者带来很大益处。

Gabriela Kramer-Marek 

研究团队表示，光免疫疗法除了可能成为未来治疗胶质母细胞瘤的方法外，还可以通过使用新的亲和体分子来治疗其他类型的癌症。目前，研究团队还在研究儿童神经母细胞瘤的治疗方法。

总之，这项研究强调了 ZEGFR:03115-IR700 治疗胶质母细胞瘤的潜力，它能准确观察到 EGFR 阳性脑瘤，并在联合照射后破坏肿瘤细胞，将免疫抑制的肿瘤微环境改变为免疫脆弱环境，从而使这种疗法在治疗侵袭性脑瘤方面具有令人兴奋的潜力。

论文链接：

https://dx.doi.org/10.1186/s12916-021-02213-z