Hum Mol Genet：“绕开”淀粉样蛋白，科学家们正在寻找老年痴呆新病因
2018-06-18 生物探索赞赏 生物探索
作为一种常见的神经性衰退疾病，阿尔兹海默症（AD）起病隐袭、多发于中老年群体。不少学者认为，β-淀粉样蛋白是AD一级预防的理想目标。现在，一篇新研究提出了不同的看法，来自于纽约州立大学布法罗分校的科学家们找到了另一种关键蛋白，有望在AD早期防治中发挥作用。
作为一种常见的神经性衰退疾病，阿尔兹海默症（AD）起病隐袭、多发于中老年群体。不少学者认为，β-淀粉样蛋白是AD一级预防的理想目标。现在，一篇新研究提出了不同的看法，来自于纽约州立大学布法罗分校的科学家们找到了另一种关键蛋白，有望在AD早期防治中发挥作用。
20多年来，许多关于阿尔兹海默症的研究一直坚信“淀粉样蛋白假说”。这一理论关注的是AD疾病最显著的特征之一：患者大脑中存在不同寻常的斑块，主要由β-淀粉样蛋白（Aβ）过度累积而成。所以，许多学科学家认为，清除淀粉样蛋白或者抑制其聚集有助于防止老年痴呆。
但是，近年来一系列以Aβ为靶标的临床试验的失败让这一假说备受质疑。一些研究学者正在寻找更深层的机制，以期解析阿尔兹海默症的病因。
来自纽约州立大学布法罗分校的生物学家Shermali Gunawardena就是其中之一。她带领的课题组的主攻方向是神经元的轴突运输（axonal transport），一种类似于高速公路的复杂系统，负责在神经元之间运输重要的蛋白质和其他物质。
因为一旦运输系统出故障，就容易导致“交通堵塞”，所以一些科学家推测，这种堵塞可能出现在阿尔兹海默症相关的神经病斑之前。
为了验证这一猜想，Shermali Gunawardena带领团队以果蝇幼虫为模型，研究了另一种与阿尔兹海默症相关联的蛋白质——presenilin，相关研究成果发表在《Human Molecular Genetics》期刊。
“我们正在解析细胞死亡之前（大脑病斑形成之前）的细节。”Shermali Gunawardena表示，“很多阿尔兹海默症在研药物都是针对β-淀粉样蛋白，但是我们或许更应该关注疾病早期（病斑形成之前）的变化。”
Presenilin
自2013年起，Shermali Gunawardena团队就先后发表了关于presenilin和axonal transport的文章。
她们先是发现，presenilin负责调控神经元轴突运输的“流量”，影响分子马达在神经元之间的传播速度。随后，她们证实，presenilin与一种关键酶GSK-3β一起调控轴突运输，包括运输动力以及“货物”的选择。
现在，在最新的研究中，她们进一步揭示了presenilin与GSK-3β的互作细节，并且发现presenilin存在一个特殊的分子结构，是调控神经运输的必要条件。
新的治疗途径?
以往的研究表明，Presenilin在老年痴呆症中扮演着重要的角色：有助于β-淀粉样蛋白的生成，一旦后者累积过量，则容易在大脑中形成病斑。但是，Shermali Gunawardena团队的研究证明了，presenilin可能存在积极的作用——管制神经之间的交通，防止堵塞。
这或许可以解释为什么基因突变导致presenilin失活与老年痴呆症有关，从而有望为治疗阿尔兹海默症提供新的思路。
“过去，我们认为presenilin与淀粉样蛋白表达有关。现在，我们知道它的新功能，未来它或许可以成为防治阿尔兹海默症的有效靶标。”Shermali Gunawardena总结道。
原始出处：
Rupkatha Banerjee, et al. The presenilin loop region is essential for glycogen synthase kinase 3 β (GSK3β) mediated functions on motor proteins during axonal transport. Human Molecular Genetics. May 2018.
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