Neuron：李卫东等揭示精神分裂症基因对人脑影响机制

上海交大特别研究员、Bio-X研究院李卫东博士与美国加州大学洛杉矶分校、约翰霍普金斯大学等校合作，日前在神经科学顶级期刊Neuron杂志上发表学术论文，揭示精神分裂症的基因对人大脑的影响机制。这一发现将为医学界通过基因治疗，改善大脑特殊区域基因缺失引发的认知和情感障碍提供一种新的途径。

精神分裂症是最严重的精神疾病，病因迄今尚未阐明。遗传因素被视为最主要的致病因素。其中，Disrupted-in-Schizophrenia-1（DISC1）基因被认为是当今更有价值的精神分裂症及抑郁症等精神疾病的易感基因之一。

DISC1基因最早发现于一个苏格兰家族，其第1号染色体和第11号染色体的染色体异常易位，凡携带者绝大多数发展成为精神分裂症、抑郁症、躁郁症等精神疾病患者。DISC1基因成为迄今发现的与精神疾病关联的第一个明确的变异基因。

科学家们普遍认为，大脑早期发育过程中的异常，是引发精神分裂症等神经发育障碍疾病的最主要原因之一，相当一部分患者是在成年期或老年期发病。哺乳动物中枢神经系统的发育主要发生在孕幼期，但特定大脑区域如海马齿状回却存在终身保持旺盛的神经元再生现象。这种成年期神经新生过程在学习、认知及神经精神疾病中的作用越来越受到科学家们的关注。

李卫东研究组主要研究方向之一就是利用DISC1等基因工程小鼠及shRNA病毒载体脑区定位注射实验，研究精神分裂症及抑郁症发病机理。在此前基础上，研究组发现在成年后的海马齿状回(dentate gyrus，DG)新生神经元中，特异性敲除DISC1基因，能刺激mTOR信号通路，使神经元过度兴奋，出现神经形态学缺陷。非常重要的是，这一基因操作可影响约500个新生神经元，恰恰是这500个新生神经元的异常竟然导致了认知和情感出现明显障碍。当这群新生神经元提前被抑制时，认知行为缺陷就得以逆转。如果利用一种FDA批准的抑制剂处理，则可纠正mTOR信号途径的不良反应，预防和治疗这种行为缺陷。

李卫东曾表示：“DISC1基因编码充当新生神经细胞的‘音乐指挥棒’，指导新细胞达到适当的位置，使它们完美地整合入已有的复杂神经系统中。如果DISC1蛋白不能正常工作，那么新神经元也许不能正常融入已有的神经网路‘大家庭’。”这项最新研究发现，针对成年期神经元发育异常的治疗，也许能产生显著疗效。

加州大学洛杉矶分校Silva教授为该文共同通讯作者，参与这项研究的还包括约翰霍普金斯大学医学院的宋红军教授和明国莉教授，以及上海交通大学Bio-X研究院贺林院士等。

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doi:10.1016/j.neuron.2012.12.033
PMC:
PMID:

mTOR Inhibition Ameliorates Cognitive and Affective Deficits Caused by Disc1 Knockdown in Adult-Born Dentate Granule Neurons

Miou Zhou1, 10, Weidong Li1, 2, 3, 10, , , Shan Huang1, Juan Song6, 7, 8, Ju Young Kim6, 7, Xiaoli Tian4, Eunchai Kang6, 7, Yoshitake Sano1, Cindy Liu6, 7, J. Balaji1, Shumin Wu5, Yu Zhou1, 9, Ying Zhou2, 3, Sherveen N. Parivash1, Dan Ehninger1, 11, Lin He2, Hongjun Song6, 7, 8, Guo-li Ming6, 7, Alcino J. Silva1,

Abnormalities during brain development are thought to cause psychiatric illness and other neurodevelopmental disorders. However, developmental processes such as neurogenesis continue in restricted brain regions of adults, and disruptions of these processes could contribute to the phenotypes of neurodevelopmental disorders. As previously reported, we show that Disc1 knockdown specifically in adult-born dentate gyrus (DG) neurons results in increased mTOR signaling, hyperexcitability, and neuronal structure deficits. Disc1 knockdown also resulted in pronounced cognitive and affective deficits, which could be reversed when the affected DG neurons were inactivated. Importantly, reversing increases in mTOR signaling with an FDA-approved inhibitor both prevented and treated these behavioral deficits, even when associated structural deficits were not reversed. Our findings suggest that a component of the affective and cognitive phenotypes in neurodevelopmental disorders may be caused by disruptions in adult-born neurons. Consequently, treatments directed at this cell population may have a significant impact on these phenotypes.

原始出处：

Zhou M, Li W, Huang S, Song J, Kim JY, Tian X, Kang E, Sano Y, Liu C, Balaji J, Wu S, Zhou Y, Zhou Y, Parivash SN, Ehninger D, He L, Song H, Ming GL, Silva AJ. mTOR Inhibition Ameliorates Cognitive and Affective Deficits Caused by Disc1 Knockdown in Adult-Born Dentate Granule Neurons. Neuron. 2013 Feb 20;77(4):647-54.