Acta Odontol Scand：血管内皮生长因子A血清水平与广泛性牙周炎患者常见基因多态性

牙周炎是人类第六大最流行的慢性病，严重影响全球约10%的成年人口。如果不及时治疗，这是一种细菌驱动的非消解性炎症，由于牙齿支撑装置的逐渐破坏，导致牙齿脱落，对咀嚼功能和生活质量产生负面影响。老年科学的最新进展表明，生物衰老的各种生物标志物特征与主要年龄相关疾病(包括牙周炎)导致的身体功能下降、发病率和死亡率呈纵向相关。有趣的是，牙周炎在男性中的患病率(约57%)高于女性(约39%)，这表明疾病发病机制可能存在性别偏见。该疾病造成了很大比例的无牙人群和咀嚼功能障碍人群，导致牙科护理成本显著增加，并对整体健康产生负面影响。在牙周炎期间，宿主防御可导致牙周附着物、牙槽骨以及最终牙齿的丧失。

牙周血管系统在牙周炎的发病和发展过程中受到严重影响。tGF-α、tGF-β、PDGF、FGF、PGe、il- 1、il-6、il-8和内毒素等细胞因子和生长因子的活性刺激VeGF的产生，VeGF是最重要的促血管生成因子之一。牙周炎也与遗传因素和分子机制密切相关。

血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor, VeGF)是一种血管生成细胞因子，参与了病理状况的发展[10]。VeGF家族有7个亚型:VeGF-a、VeGF- b、VeGF-c、VeGF- d、VeGF-e、VeGF- f和PlGF。VeGF-a是最有效的成员，其基因(VeGFa)位于染色体6p21.3上，其编码区跨度超过14 kb。VEGFA基因由8个不同的外显子组成，定位于牙周组织中的内皮细胞、巨噬细胞和浆细胞，也存在于龈沟液中。VeGFa的功能是多种多样的:它可能参与细胞粘附、趋化、细胞增殖，并调节血管发育和细胞外基质重塑。它还能刺激一氧化氮的产生并参与骨吸收。

牙周炎症影响牙周组织的血管系统，增强特定介质的表达，促进血管生成。VeGFa参与病理性和生理性血管新生，其表达在牙周炎患者中增加。肿瘤坏死因子α、il-1、il-6、il-8、内毒素、前列腺素e和成纤维细胞生长因子等多种介质刺激VeGFa的合成。然而，需要注意的是，VeGFa水平可以升高、降低或保持不变。同样值得注意的是，一些研究人员报告了患者接受牙周治疗后VeGF表达下降，尽管另一些研究人员认为VeGF表达保持不变。这导致关于牙周炎患者中VeGFa表达的科学发现相互矛盾。报告表达增加或减少的差异可能由多种原因引起，如促炎细胞因子或牙周病病原体的诱导。因此，我们进行了全面的分析来评估和确认VEGFA与牙周炎症的关系;我们重点研究了内含子区域(rs1570360−1154 G > a(染色体6:43770093 (GRch38))， rs699947−2578 c > a(染色体6:43768652 (GRch38))， rs3025033 18123 a > G(染色体6:43783338 (GRch38))， rs2146323 12143 c > a(染色体6:43777358 (GRch38)))，因为它已被证明是高度多态性的，也是研究最多的多态性。

本研究旨在评估和比较按性别分组的研究参与者血清VeGFa水平和snp (rs1570360、rs699947、rs3025033和rs2146323)与牙周炎的关系。

患者招募模型流程图

方法:本研究招募了261例牙周炎患者和441名健康对照者作为参照组。患者接受牙周检查和放射学分析以确认牙周炎的诊断。采集血样，外周静脉血采用DNa盐析法提取DNa。采用实时聚合酶链反应(Rt-PcR)进行VeGFa基因分型(rs1570360、rs699947、rs3025033和rs2146323)，并对80例患者(40例牙周炎患者)和40例对照组进行血清水平分析。

表1 牙周炎组和对照组VEGFA (rs1570360、rs699947、rs3025033和rs2146323)基因型和等位基因分布

表2 牙周炎与参照组二项logistic回归分析

牙周炎患者血清vEgFA水平与对照组比较。采用Mann-Whitney U试验评价血清。(A)牙周炎患者与对照组血清vEgFA水平比较。(B)对照组男女血清vEgFA水平比较。(C)牙周炎组男女血清vEgFA水平比较。

牙周炎的单倍型相关性

结果:VEGFA (rs1570360、rs699947、rs3025033、rs2146323)分析显示，牙周炎组rs3025033 GG基因型发生率低于对照组(1.6% vs. 5.7%，p = 0.008)。牙周炎患者与对照组血清VeGFa水平差异无统计学意义(554.29 (522.38)ng/ml vs. 581.32 (348.16) ng/ml, p = 0.786)。携带rs1570360、rs699947、rs3025033和rs2146323单倍型a-a-G-a的个体患牙周炎的风险降低，而罕见的VEGFA单倍型(rs1570360、rs699947、rs3025033和rs2146323)与患牙周炎的风险增加相关(OR= 0.42;95% ci: 0.20-0.85;P < 0.017;或= 4.08;95% ci: 1.86-8.94;P < 0.0001)。

结论:rs3025033 GG基因型和rs1570360、rs699947、rs3025033、rs2146323 a-a- g -a单倍型可能在牙周炎的发生中发挥保护作用，但相同VeGFa多态性的不常见单倍型可能与牙周炎的发生风险相关。

原始出处： 

Kriauciunas A,  Zekonis G,  Gedvilaite G,Vascular Endothelial Growth Factor A serum levels and common gene polymorphisms in generalized periodontitis affected patients.Acta Odontol Scand 2023 Sep 25;