Heliyon：利妥昔单抗对儿童侵袭性成熟B细胞淋巴瘤/白血病免疫状态的影响——CCCG-BNHL-2015的一项前瞻性研究

中国儿童癌症组(CCCG)-成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤(BNHL)-2015(CCCG-BNHL-2015)研究是CCCG淋巴瘤组开展的第一个前瞻性多机构调查。CCCG-BNHL-2015方案的一个预先指定的次要目标是评估与利妥昔单抗添加相关的毒性概况，并评估其在发展中国家的可行性。关于利妥昔单抗对儿童侵袭性成熟B细胞淋巴瘤/白血病联合化疗中免疫功能的影响和副作用发生率的研究有限，因此本文的研究旨在探讨强化化疗中加入利妥昔单抗对积极治疗后免疫重建的影响。

研究收集时间为自2015年6月1日至2022年12月1日，研究人员根据中国儿童癌症组(CCCG)成熟b细胞非霍奇金淋巴瘤(BNHL)-2015方案，排除既往存在恶性肿瘤或原发性免疫缺陷(pid)的患者，从中国三个三级医疗中心收集了85例原发性小儿侵袭性成熟B细胞淋巴瘤/白血病的临床数据。纳入的85例患者中，男性65例(76.5%)，女性20例(23.5%)；平均年龄为6.95岁，对随访期间基线免疫数据进行分析。

研究者根据临床分期和治疗前血清乳酸脱氢酶(LDH)水平将患者分为R1、R2、R3和R4组。R1组包括完全切除的I期和II期；R2组包括不完全切除的I、II期，LDH小于正常值上限的2倍；R3组为III期，LDH小于正常值的4倍；I/II期LDH超过正常值的2倍，小于正常值的四倍；R4组包括LDH大于4倍正常值的III期，以及所有IV期和白血病期。R4组患儿在第2、3、4、5个疗程化疗前给予单剂量(375 mg/m2)利妥昔单抗治疗。各组治疗框架如下:R1组3个疗程，A、B方案交替进行；R2组共5个疗程，在A、B方案之间交替进行；R3组共6个疗程，第1个疗程采用P+A方案，随后依次为BB和AA方案(P + A-BB-AA-BB-AA-BB)；R4组共6个疗程，R3组从第二个疗程开始在方案中增加1剂利妥昔单抗(P + A-RBB-RAA-RBB-RAA-BB)。

表1：化疗结束后的免疫球蛋白。

化疗结束时，与R3组相比，R4组中更高比例的患者外周血CD3 - CD19+ B细胞(20 / 100% vs 13 / 47.8%， p = 0.04)、CD3+ T细胞(23 / 21[91.3%]vs 23 / 14[60.9%]， p = 0.016)和血清IgM (23 / 14[60.9%] vs 23 / 4[17.4%]， p = 0.003)下降。然而，这些差异在化疗6个月后不再具有统计学意义。

图3：化疗后严重不良反应发生率采用BB或R-BB方案。

利妥昔单抗联合AA与显著性血小板减少发生率(60例中49例[81.7%] vs. 55例中29例[52.7%]，p = 0.001)和感染发生率(60例中35例[58.3%] vs. 55例中17例[30.9%]，p = 0.003)相关。此外，与单独使用BB相比，利妥昔单抗联合使用BB与显著性血小板减少的发生率相关(61例中的32例[52.5%] vs. 100例中的31例[31.0%]，p = 0.007)。

这是中国最大的利妥昔单抗联合强化化疗治疗侵袭性成熟B细胞淋巴瘤/白血病高危儿童队列。总的来说，研究发现，虽然在治疗结束6个月后，利妥昔单抗联合化疗与单独化疗对免疫功能的影响基本上没有统计学差异，但利妥昔单抗仍可能延迟免疫球蛋白的恢复，其毒性仍然高于单独化疗。因此，临床应慎重考虑并严格控制其使用。在治疗结束时是否需要常规补充静脉注射免疫球蛋白以降低感染风险，应在未来的研究中进一步探讨。应该鼓励前瞻性研究，以更好地了解RTX如何影响免疫功能，并确定有原发性免疫缺陷风险的儿童。

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