文献荐读｜袁瑛教授：PD-1和BRAF抑制剂和MEK抑制剂联合治疗BRAF V600E结直肠癌2期研究

01 背景

BRAF抑制剂联合EGFR抑制剂或MEK抑制剂可以有效改善BRAF V600E结直肠癌的临床有效率，但临床反应率仍然较低并缺乏可持续性。临床前数据显示BRAF/MAPK通路的抑制可能影响肿瘤的免疫反应。

02 方法

该项2期研究使用PD-1抑制剂（司帕利珠单抗，PDR001），BRAF抑制剂（达拉非尼）和MEK抑制剂（曲美替尼）联合治疗37例BRAF V600E的结直肠癌患者。主要研究终点为总缓解率，次要研究终点包括PFS，DCR，DOR和OS。

03 结果

研究达到主要终点，最后的ORR率分别为24.3%（所有患者）和25%（MSS患者）。与BRAF相应靶向治疗研究的历史疗效数据相比，该项研究的疗效数据更有优势。对23例患者的肿瘤活检病理组织使用单细胞RNA测序进行治疗前和治疗后15天的单细胞RNA测序后发现，那些肿瘤细胞内在免疫程序激活和MAPK抑制更完整的患者预后更理想。患者匹配类器官检测后发现，免疫程序的产生与MAPK抑制的强度存在相关性。

图1：MAPK通路的抑制可以强化BRAF V600E突变肠癌患者的免疫应答

04 说明

从该项2期研究结果来看，BRAF抑制剂联合MEK抑制剂的基础上联合免疫治疗，针对既往未使用BRAF靶点治疗的结直肠癌患者，有比历史数据更好的疗效。该项研究的数据提示MAPK通路抑制和免疫应答之间存在协同作用，这意味着BRAF V600E突变型结直肠癌治疗中，靶向治疗和免疫治疗的联合可能是更优化的选择。

主编评语

BRAF突变结直肠癌一直是结直肠癌治疗中的难点，往往预后较差，特别是晚期BRAF突变结直肠癌患者往往生存期非常有限，既往靶向治疗更多使用BRAF抑制剂联合MEK抑制剂或BRAF抑制剂联合抗EGFR治疗或在此基础上再加上化疗药物。免疫治疗在dMMR/MSI-H的患者中效果较好，包括合并有BRAF突变的患者。但在pMMR/MSS或状态不明的患者中，其疗效仍旧未知,该项研究通过BRAF抑制剂联合MEK抑制剂的基础上，加用免疫治疗，最终获得了比历史数据更好的疗效。并且从基础上阐释了通过一直MAPK程序可以使患者获得更强的免疫治疗疗效。这也许可以成为未来BRAF突变肠癌患者的新治疗途径。