牟建军：限盐控制血压及与心血管风险新认识

成人每天摄入0.5gNa+（约2g食盐）即可满足生理需要，钠盐作为高血压形成的重要环境因素之一，在导致高血压形成的同时可造成多种靶器官损伤。因此，高盐饮食不仅导致高血压，同时也是心脑血管疾病的重要影响因素。然而，近年来盐（钠）摄入量与心血管危害之间一直存在争议，二者之间究竟是否有着直接关系一直是各大临床研究争论的焦点。那么限盐控制在降低血压的同时，究竟是否会降低心血管事件风险？在我国盐敏感性患者众多的情况下，又该如何限盐控制？

限盐降压被世界各大高血压指南推荐

流行病学研究、动物试验、临床干预试验、遗传学研究均已证明，钠盐是高血压形成的重要因素之一；且一系列的随机对照研究均表明，限盐可降低高血压患者的血压水平。因此，包括欧美日等在内的全球各大高血压指南均将限盐作为重要生活方式干预措施加以推荐。

盐与心血管危害的争议——PURE研究

多年来，人们对于盐与心血管风险之间的关系存有争议。多项研究表明，低盐饮食（＜2，000 mg钠/天）与心血管疾病风险相关，其中的主要观点认为在心脏病和糖尿病患者中，盐与心血管疾病风险存在“J型”曲线关系，即低盐与高盐饮食均可导致心血管死亡率增高。其中，近年来发表的PURE研究结果引发了业界广泛争议。

PURE研究是一项前瞻性流行病学队列研究，旨在评估盐摄入量与血压和心血管疾病风险的关系。受试者来自18个国家共纳入95，767人（约一半人群为中国人），基线采取清晨空腹中段尿（即点尿），采用川崎公式估算24h尿钠排泄量，主要终点为全因死亡和主要心血管事件（心血管死亡、卒中、心梗或心衰）的复合事件，中位随访3.7年和8.1年。

随访3.7年的结果显示，24h尿钠排泄量与血压尤其是SBP连续正相关；而在与心血管风险关系方面，当尿钠排泄量＜3 g/d时，心血管死亡、主要心血管事件及全因死亡风险均呈现明显增加趋势，即存在“J型”曲线关系，中等程度的尿钠排泄量（即估计的尿钠排泄量为3~6 g/d，折算成盐摄入量为10~20 g/d）对降低死亡和主要心血管事件最优。该结果一经发表便引起业界的广泛质疑，因为这意味着当前众多居民的盐摄入量可能还需要进一步增加，这与既往诸多研究结果和指南推荐相悖。（图1）

图1. PURE研究：尿钠排泄水平与心血管风险的关系

近期，PURE研究8.1年的随访结果同样证明了24h尿钠排泄量与SBP连续正相关；但24h尿钠排泄与主要心血管事件之间无明显相关性；在脑卒中事件方面，只有尿钠排泄≥5.08 g/d时，尿钠排泄量才与脑卒中具有正相关关系。因此，PURE研究3.7年和8.1年的随访结果均与多项国际上大型研究结果不相一致，引起了包括美国心脏病协会(AHA）、美国高血压杂志等的极力质疑和强烈反对。实际上，进一步分析发现，PURE研究本身存在多个局限性。

局限一：川崎公式估算24h尿钠排泄欠准确

目前主要有川崎（Kawasaki）、Intersalt和Tanaka 3种方法估算24h尿钠排泄，其中川崎公式被认为准确性最高，但其在评估远期心血管发生风险方面存在较大缺陷。既往3个不同的研究比较了采用川崎公式法估计24h尿钠排泄量和采用实际测量法估计24h尿钠排泄量之间的相关性，3项独立研究均一致证明了尿钠排泄量较低时采用川崎公式法易高估24h尿钠排泄量，而当尿钠排泄量较高时采用川崎公式法易低估24h尿钠排泄量。

局限二：未考虑随访期间的钠摄入量变化，可能导致回归稀释偏倚

采用单次测量初始钠摄入量预测后续心血管事件发生率，而对随访期间的钠摄入量变化并未予以考虑，可能导致回归稀释偏倚。2018年一项发表于Int J Epidemiol的研究显示，采用直接测量24h尿钠排泄法，多次与单次测量24h尿钠排泄两者得出的24h尿钠排泄量与全因死亡之间的关系具有明显差异；同样采用间接估计24h尿钠排泄法也得到了相似结论。实际上，PURE研究中采用的方法就是单次估算24h尿钠排泄量法，因此得出了盐摄入量与心血管疾病风险存在“J型”曲线关系的结论。（图2）

图2. 采用直接/估计和单次/多次测量24h尿钠对尿钠排泄水平与心血管风险关系的影响

其它也有研究发现24h尿钠排泄量的测定次数可明显影响盐摄入量与心血管疾病之间相关性：不管是1年随访还是5年随访的结果中，采用单次尿钠排泄量相比采用多次尿钠排泄量后取平均值得出的结论也大相径庭。因此，为更加准确评估盐摄入量与心血管疾病之间的关系，临床研究中应采用多次而非单次测量24h尿钠排泄。（图3）

图3. 24h尿钠排泄量的测定次数对盐摄入量与心血管疾病之间相关性的影响

其它缺陷

此外，PURE研究为观察性研究，非随机化入组，混杂因素较多，且研究人群中包括既往心血管病史者、糖尿病患者等，易导致反向因果关系。

限盐降低心血管风险的干预研究

干预研究结果对于反映盐摄入与心血管疾病之间的关系最具说服力。2011年一项发表于Lancet的荟萃分析纳入4项前瞻性干预研究，共6，250例受试者，随访7个月~11.5年；分析结果显示，限盐可减少心血管事件20%（P＜0.05）和减少总死亡风险5%~7%（但P＞0.05）。

尤其值得一提的是美国的TOHP I/TOHP II限盐干预研究，其纳入30~54岁高血压前期“健康受试者”随机分为限盐组与对照组，且采用的是“国际公认的多次测量24h尿钠法”检测盐摄入量，观察心血管事件（心梗、脑卒中、心源性死亡或冠脉血运重建）的区别。研究显示，将盐摄入减少2.0~2.6 g/d并维持3~4年，可使其后续10~15年的心梗、脑卒中、心源性死亡风险降低30%。

此外，2014年一项发表于Circulation的回顾性纵向分析队列研究也显示：尿钠排泄量＜2，300 mg/d者心血管事件风险较尿钠排泄量在3，600~4，800 mg/d者减少32%，提示盐摄入量与心血管事件的发生率正相关；且即使在较低的尿钠排泄水平（1，500~2，300 mg/d），这种趋势仍然存在，同时并未显现出J型曲线关系。该研究结果再次肯定了盐摄入量与人群心血管疾病风险之间的关系，也与当前美国饮食指南中推荐的大多数人群盐摄入量应限制在1，500~2，300 mg/d相一致。

近期，JACC发表的TOHP I/II研究25年随访研究结果仍然显示，盐摄入量与心血管死亡风险呈线性相关而非“J型”或“U型”曲线。因此，TOHP I/II研究的多次随访结果一再肯定了钠盐摄入量与心血管风险连续相关，且低盐饮食可以降低心血管疾病风险。实际上，WHO早在1995年即已明确指出：“已有的科学证据足以证明，在整个人群中通过各种有效的公共卫生措施减少钠的摄入是正确的。”当前，我国人均盐摄入量普遍偏高，且≈60%高血压患者为盐敏感性人群。因此，在我国进行限盐举措将具有重要实际意义。

总 结

在充分循证依据支持下，全球各大高血压指南均将限盐作为重要生活方式干预措施加以推荐。PURE研究结果呈现出的盐摄入与心血管风险之间呈“J型”曲线关系结论为业界广为质疑，该研究存在诸多局限性，包括其采用的川崎公式估算24h尿钠排泄法本身有欠准确、未考虑随访期间的钠摄入量变化等。以美国TOHP I/TOHP II研究为代表的限盐干预研究再次有力地证明了盐摄入与心血管死亡风险呈线性相关而非 “J型”或“U型”曲线。我国人均盐摄入量普遍偏高，且盐敏感性人群占比高，限盐在我国具有重要实际意义。