田字彬：肌肉减少症与肝硬化

肌肉减少症（sarcopenia），又称肌肉减少综合征，是一种与年龄相关的老年病，主要表现为骨骼肌质量下降和功能减退。研究显示，营养摄入、运动量、肌肉生长抑制素（MSN）、代谢改变、激素缺乏以及血氨升高等机制参与了肝硬化相关肌肉减少症的发生发展。肝硬化肌肉减少症目前还没有明确的治疗方法，营养支持、加强运动、调节激素水平、降低血氨、肝移植均为可能的治疗方案。本文将对肝硬化、肌肉减少症发病机制及治疗方法进行简要概述。

肝硬化肌肉减少症的发病机制

近年研究表明，肌肉减少症与多种发病因素相关，主要包括个体运动量下降，活性氧水平增高，神经肌肉功能减退，蛋白质摄入与合成减少，胰岛素和维生素D水平降低，脂肪增加等，而肝硬化相关肌肉减少症除以上因素外，还与MSN过度表达、蛋白能量消耗过多、血氨水平、体内激素水平变化等有关。

能量摄入减少Hayashi F等的观察性研究发现肌肉减少症患者相较非肌肉减少症者能量摄入显着减少（1544 vs 1783 kcal，P= 0.001）。肝硬化患者能量摄入减少有很多可能原因，包括恶心、厌食、腹痛、腹腔压力增高、炎症介质增多、肠蠕动减慢等。即使有足够的能量摄入，吸收不良也会引起肝硬化患者能量负平衡。肝硬化所引起胆汁分泌不足会导致脂肪分解减少，维生素D等脂溶维生素吸收不良。有证据表明，肝硬化患者肠蠕动改变、小肠细菌过度生长、肠道微环境的改变也会影响营养的吸收和利用。

肌肉生长抑制素MSN是转化生长因子β超家族成员，是骨骼肌生长的负调控因子，与活化素受体蛋白2B结合，激活Smad蛋白家族，可以抑制蛋白质的转录并通过泛素-蛋白酶体系统（UPS）加速蛋白水解。有研究发现，MSN基因表达上调是引起老年性肌肉减少症的主要因素，但是机制现在还不明确。

蛋白-能量消耗  肝硬化患者易合并蛋白能量不足，肝硬化患者饥饿状态下，体内脂肪和蛋白质糖异生增加，这种空腹状态下的蛋白和脂肪分解功能在正常生理条件下是不会发生的。Owen OE的一项研究表明，肝硬化患者夜间12 h的能量来源于碳水化合物的只有13%，而对照组是39%，肝硬化患者空腹12 h即需要由蛋白质和脂肪供能，对照组则至少空腹36 h才动员脂肪和蛋白质提供能量。

高血氨  氨主要经肝脏代谢为尿素，少部分可经骨骼肌和大脑利用，肝硬化引起肝细胞坏死导致尿素合成受损，肝硬化患者的支链氨基酸（BACC）除了少部分供能外，主要通过合成谷氨酸参与了骨骼肌中氨解毒，骨骼肌转变为氨代谢的主要部位，导致BACC消耗增多，从而影响了蛋白质的合成，导致肌肉减少。

泛 素 - 蛋 白 酶 体 系 统 的 激 活 骨骼肌蛋白水解途径主要是泛素- 蛋白 酶 体 途 径（U P P）和自 噬系统。UPP是主要的肌肉分解途径，主要通过泛素标记蛋白质，再由26 S蛋白酶体降解标记过的蛋白质。蛋白激酶B（PCK / AKT）通 过 U P P 抑 制 蛋 白 水 解 ，炎 症 能激活UPP，增加蛋白分解。Beyer I等分析了21项关于老年肌肉减少症的研究，发现促炎症因子与老年 肌 肉 减 少 症 发 生 密 切 相 关 ，主要为肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素（IL）-6。其中一些研究报道通过肌肉活检发现肌肉减少症发生机制与氧化应激有关，TNF与其受体结合后，通过线粒体的电子传递产生活性氧簇（R O S ），从 而 激 活 核 因 子 - κ B ，后者可以增强UPP活性，加速蛋白质水解。肝硬化是一种促炎症状态，其TNF-α、IL-1、IL-6等炎症介质会升高。肌肉中TNF-α和 泛 素 水平（r= 0.86，P< 0.001）之间存在强相关性，表明在肝硬化中，炎症激活泛素-蛋白酶体途径 也 参 与 了 肌 肉 减 少 症 发 生 。自噬是一种程序性细胞死亡途径，任何病因的细胞应激都可以激活自噬。最近的一种研究表明，乙醇可以刺激肌肉自噬而不改变蛋白酶体活性或UPP，表明酒精诱导的自噬可能直接导致酒精性肝病患者的肌肉减少症。

体内激素水平变化Grossmann M研究证实，男性肝硬化患者体内下丘脑-垂体-睾丸轴激素水平整体下降，至少90%者睾酮水平偏低。2016年，Sinclair M的一项研究提示男性肝硬化患者睾酮水平与肌肉减少症发生率、总病死率存在直接的密切相关性，提示了低睾酮水平是导致男性肝硬化肌肉减少症可能机制。肝硬化人群胰岛素样生长因子1（IGF-1）水平较正常人偏低，这可导致mTOR介导的肌肉蛋白合成激活受抑制，而MSN水平升高，肌肉合成减少。

治疗

饮食单纯增加能量摄入并不能预防肝硬化肌肉减少症的发生。临床试验显示，夜间小食和早餐蛋白补充对防止肝硬化患者肌肉质量下降有益，富含亮氨酸的BCAA能减少肝硬化患者MSN合成，增加肝硬化动物模型的支链氨基酸摄入量，可以激活mTOR通路，从而增加肌肉蛋白的合成。

运动目前还没有证据显示缺乏运动与肝硬化预后不良和肌肉减少症发生有关，但是有氧运动和抗阻训练均能减少肌肉质量和肌肉力量的下降。针对老年肌肉减少症的研究显示，体力活动尤其是抗阻训练对其预后有益，可减少跌倒风险，增加日常活动能力，降低功能下降和残疾等风险的发生。但运动对肝硬化肌肉减少症患者的获益现在还不是很清楚。

激素替代疗法Yurci A等人研究发现，给男性肝硬化患者补充睾酮并没有明显改善其肌肉质量。对肝硬化小鼠模型补充IGF-1可以降低MSN、提高肌肉质量，但是其对肝硬化患者的影响并不清楚。

降低血氨水平降低血氨的方法包括灌肠、导泻、使用不吸收的口服抗生素、服用乳果糖等双糖。骨骼肌转换是一个缓慢的过程，短期低血氨并不一定会降低肌肉氨浓度。长期降氨对于逆转肝硬化患者的肌肉质量下降和功能减退也许是一种有效的方法。

新型分子靶向治疗MSN拮抗剂、mTORC1激活剂、抗氧化剂和线粒体保护剂均有益于骨骼肌蛋白合成，但目前还没有足够的临床证据，还需要进一步的临床研究。

肝移植肝移植是晚期肝硬化及其并发症的最终治疗方法。一些研究发现移植对于骨骼肌的影响存在争议，有些数据之间有冲突。有研究显示部分肝硬化患者在肝移植后恢复正常的肝脏功能，门静脉高压解除，肌肉减少症也较前好转，然而肝移植后的免疫抑制剂对肌肉质量有不良影响。所以目前研究显示肝移植后肌肉质量增加、减少或者不变均有可能。这些仍需要进一步的调查和长期的研究。

小结

肌肉减少症是肝硬化并发症之一，其与肝硬化发病率、病死率有关。随着对肝硬化人群肌营养不良发病机制认识的增多，针对能量需求、代谢途径、激素异常和营养缺乏等的治疗方案需要进一步研究。