Nature、Cell聚焦：癌症免疫疗法“全新综述”TOP8（附4项突破进展……）
2016-05-26 佚名 生物探索
近几年，癌症免疫疗法进入飞速发展阶段，然而尽管这一突破性的技术给科学界带来了很大惊喜，也吸引了一大批制药企业加入这一领域，但包括检查点抑制剂、过继细胞疗法、癌症疫苗在内的各项技术仍存在很多需要克服的障碍。
近几年，癌症免疫疗法进入飞速发展阶段，然而尽管这一突破性的技术给科学界带来了很大的惊喜，也吸引了一大批制药企业加入这一领域，但包括检查点抑制剂、过继细胞疗法、癌症疫苗在内的各项技术仍存在很多需要克服的障碍。近期，Cell、Nature等杂志发表了多篇癌症免疫综述，共同探讨了推动免疫治疗发展的方法。
Safety profiles of anti-CTLA-4 and anti-PD-1 antibodies alone and in combination
5月4日，在线发表在Nature Reviews Clinical Oncology上的这篇综述指出，PD-1和CTLA-4抗体为晚期黑色素瘤患者带来了前所未有的希望，并且在其它癌症类型中也显示出了巨大的潜力。然而，这些新型免疫疗法也带来了一些独特的不良反应，PD-1和CTLA-4抑制剂的副作用通常出现在皮肤、胃肠道、肝脏和内分泌系统，包括瘙痒、皮疹、恶心、腹泻和甲状腺疾病。这一综述中，作者们概括了靶向PD-1和CTLA-4的检查点抑制剂的不良事件，旨在提供一些通用准则。
Adapting Cancer Immunotherapy Models for the Real World
4月19日，在线发表于Cell旗下Trends in Immunology上的这篇综述文章中，作者们讨论了患者差异如何影响癌症免疫疗法的疗效和毒性，以及如何根据不同的宿主环境在动物研究中更好的建模。
文章指出近期的小鼠研究表明，年龄、肥胖以及微生物群对癌症的天然免疫力以及响应免疫疗法的能力有深远的影响。尽管这一研究领域正处于起步阶段，但这些结果足以支撑该研究方向，即人类癌症免疫疗法如何利用小鼠更好的建模。作者们认为，只有系统测试了各种不同类型的小鼠（年轻/年老、胖/瘦、携带不同微生物群）才能真正揭开人类癌症免疫疗法的复杂性。
Mechanism-driven biomarkers to guide immune checkpoint blockade in cancer therapy
4月15日，在线发表于Nature Reviews Cancer上的这篇综述指出，尽管近几年多个抑制CTLA-4和PD-1的抗体获批，且一些其它的免疫检查点正在临床验证中，但通过阻断检查点通路的抗癌药的优化使用依然存在问题。
文章强调，目前，除CTLA4和PD1抗体已经获得批准外，一些其它检查点受体和配体靶向的临床试验也在不断增加，包括LAG3、TIM3、B7H3（CD276）、CD39、CD73以及腺苷A2a受体。大多数这些免疫检查点的开发结合了PD-1通路抑制抗体。这其中的一些检查点与PD-L1共表达，为这类双重阻断疗法提供了依据。然而，由于相关的临床试验还处于早期阶段，还没有已经经验证的生物标志物可以用于预测哪些病人可以更加受益于这种双重抑制疗法。
The future of cancer treatment: immunomodulation, CARs and combination immunotherapy
3月15日，在线发表于Nature Reviews Clinical Oncology上的这篇综述回顾了癌症免疫治疗的最新进展，讨论了这一疗法在未来癌症治疗中的角色，概述了组合方案潜在的治疗相关性。该综述主要介绍了三方面的内容：单抗的免疫调节、CAR-T疗法以及联合治疗。文章详细总结了检查点阻断疗法以及CAR-T疗法涉及的多种新靶点。
Inducing stable reversion to achieve cancer control Vaccines for established cancer: overcoming the challenges posed by immune evasion
3月11日，在线发表于Nature Reviews Cancer上这篇综述中，作者们讨论了克服由肿瘤细胞内在因子和肿瘤微环境控制的免疫逃逸相关的过程，总结了如何通过改善疫苗设计、联合疫苗与标准化疗等方式使免疫治疗效益最大化。这一综述分析了一些成功免疫疗法的共性，主要可分为以下三个因素：
1. 肿瘤相关抗原的选择，这取决于癌症的类型。在病毒诱导的癌症类型中，抗原也应该来自病毒；在其它起源的癌症类型中，应选择neo-antigens（源于肿瘤细胞的突变）。
2. 创建一个能够诱导产生正确免疫细胞的平台，包括产生比例平衡的效应细胞（CD4/CD8+）以及记忆T细胞。
3. 成功的免疫治疗是靶向肿瘤细胞的免疫抑制策略，这可以通过特定的联合治疗实现，比如联合化疗、检查点抑制剂等。
Development of immuno-oncology drugs—from CTLA4 to PD1 to the next generations
3月11日，在线发表于Nature Reviews Drug Discovery上的这篇综述回顾了癌症免疫疗法近年来的发展历史，包括成功的因素；概述了新药研发的注意事项，总结了自2011年发展起来的三代免疫疗法，说明了这些新一代免疫疗法将带来的新机会。
The Basis of Oncoimmunology
3月10日，发表于Cell上的这一综述中，作者讨论了癌症免疫响应的组成、基于TH2的抗癌疗法、T细胞免疫靶向治疗、微生物在调节系统癌症风险和响应治疗中的作用以及肿瘤免疫治疗模式等内容。
Anti-CD73 in Cancer Immunotherapy: Awakening New Opportunities
2月4日，在线发表于Cell旗下Trends in Cancer上的这一综述讨论了CD73与肿瘤发生、发展以及扩散之间的关系，强调了这一分子作为药物靶标的潜在价值，并表示CD73有望成为个性化癌症治疗中的新生物标志物。
四项最新进展
近期，除了不断有科学家在这些顶级学术期刊上发表综述文章外，癌症免疫疗法领域也取得了多项新进展，其中“借助他人免疫细胞对抗癌症”的研究引起了广泛的关注。5月19日，发表在Science上的一项研究中，科学家们发现即使患者自身的免疫细胞不能识别和对抗他们的肿瘤，但其他人的免疫细胞也许可行。
研究人员测试了是否相同的neoantigens能够被来源健康捐赠者的T细胞识别。让人惊讶的是，这些捐赠者来源的T细胞能够检测出非常多患者T细胞不能识别的neoantigens。领导该研究的Ton Schumachervia表示，依据这些捐赠T细胞使用的受体可以工程改造患者自身的T细胞，使它们能够检测到癌细胞。
5月23日，发表在Nature上的一项研究中，科学家们发现了一些癌细胞中的遗传变异能够导致PD-L1蛋白表达增强。研究小组描述了他们对成人T细胞白血病/淋巴瘤病例的测序结果，发现这些变异有望被用作癌症患者的生物标志物。
3月24日，发表在Cell杂志上的一项研究中，研究人员分析了治疗前黑色素瘤活组织样本的mutanomes和转录组，以期鉴定出影响患者对PD-1疗法敏感性或抵抗性的因素。结果发现，整体高突变负荷与改善生存相关，响应PD-1疗法的患者拥有丰富的BRCA2突变。
3月3日，发表在Science杂志上的一项中，由英国伦敦大学学院领导的科学家小组找到了能够保证免疫疗法实现精准治疗的新依据。他们鉴定出的neoantigens携带了癌症发展最早期的突变，且在所有肿瘤细胞中都有表达，而不是某个子集。
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