JCO：IKZF1plus 结合微小残留病——儿童急性B前体淋巴细胞白血病预后评估更精准
2018-04-27 Alicia 肿瘤资讯
既往研究报道了转录因子IKZF1缺失在儿童BCP-ALL的预后意义，但IKZF1缺失合并其他基因异常的临床意义仍不明确，尤其是对于中高危组的BCP-ALL患者。鉴于此，美国汉诺威儿童血液学与肿瘤学中心的Stanulla等在以AIEOP-BFM方案治疗的患者中分析了IKZF1及合并基因缺失的预后意义，该团队的研究结果近期发表于J Clin Oncol杂志。
既往研究报道了转录因子IKZF1缺失在儿童BCP-ALL的预后意义，但IKZF1缺失合并其他基因异常的临床意义仍不明确，尤其是对于中高危组的BCP-ALL患者。鉴于此，美国汉诺威儿童血液学与肿瘤学中心的Stanulla等在以AIEOP-BFM方案治疗的患者中分析了IKZF1及合并基因缺失的预后意义，该团队的研究结果近期发表于J Clin Oncol杂志。
研究背景
当前的治疗方案可使80%的儿童急性B前体淋巴细胞白血病（BCP-ALL）获得长期治愈，但仍有相当部分患者会复发或存在治疗相关毒性。目前，分子生物学检测微小残留病（MRD）是BCP-ALL最重要的预后分层因素。根据MRD，患者可分为标危（SR）、中危（IR）和高危组（HR）。虽然，MRD预后分层可识别出治疗反应差的MRD-HR患者，但仍有大量MRD-IR的患者治疗后出现复发。因此，目前的预后分层系统不能真正反应患者复发风险，需要探索新的可靠的生物学标志，将MRD中不同预后的亚型进行精确区分，从而进行个体化治疗。
近年来，随着生物学技术的发展，研究发现大量基因异常与BCP-ALL预后相关，但在目前最新的AIEOP-BFM治疗方案中，其预后意义有限。既往研究报道了转录因子IKZF1缺失在儿童BCP-ALL的预后意义，但IKZF1缺失合并其他基因异常的临床意义仍不明确，尤其是对于中高危组的BCP-ALL患者。鉴于此，美国汉诺威儿童血液学与肿瘤学中心的Stanulla等在以AIEOP-BFM方案治疗的患者中分析了IKZF1及合并基因缺失的预后意义，该团队的研究结果近期发表于J Clin Oncol杂志。
研究方法
在Stanulla等的研究中，1999年8月至2009年5月之间，国际多中心试验AIEOP-BFM ALL 2000中德国治疗组的991例患者为分析队列，纳入的患者有完整的IKZF1、PAX5、ETV6、RB1、BTG1、EBF1、CDKN2A、CDKN2B、Xp22.33/Yp11.31 (PAR1区域; CRLF2、CSF2RA和 IL3RA 基因)和ERG基因的拷贝数信息。另外，纳入417例同一试验中意大利治疗组的患者为验证队列。
图1 患者的纳入流程图
研究结果
与单独IKZF1缺失的患者相比，IKZF1基因缺失伴CDKN2A、CDKN2B、PAX5基因缺失或PAR1区域缺失的患者无事件生存（EFS）缩短，累积复发率（CIRs）增高。CDKN2A基因纯合子和杂合子缺失均与预后相关，而CDKN2B只有纯合子缺失具有预后意义。IKZF1缺失伴ETV6、RB1、 BTG1或 EBF1基因缺失则与单独IKZF1缺失患者的预后无差异。既往研究表明，IKZF1缺失伴ERG缺失的患者预后较单独IKZF1缺失好。在这组研究中，IKZF1缺失伴CDKN2A、CDKN2B、PAX5或PAR1区域缺失的患者中，有5例患者同时有ERG缺失，这5例患者均无复发。
因此，根据IKZF拷贝数将患者分为3组：IKZF1plus组、IKZF1缺失组和IKZF1正常组（表1）。IKZF1plus定义为IKZF1缺失伴CDKN2A、CDKN2B（纯合子）、PAX5或PAR1缺失，且无ERG缺失。有IKZF1缺失但不满足IKZF1plus的患者归为IKZF1缺失组。IKZF1plus占所有BCP-ALL患者的6%。IKZF1plus的患者诊断时WBC较高，更易合并中枢神经系统白血病，极少有ETV6-RUNX1阳性，泼尼松反应和MRD预后分组更差。
表1 根据IKZF1拷贝数分组的991例患者的临床特点
在分析队列（共991例患者）中，IKZF1plus组、KZF1缺失组和KZF1正常组的5年EFS分别为53±6%、79±5%和87±1%（IKZF1plus组vs KZF1正常组，P ＜0.001; Fig 2A），5年CIRs分别为44±6%, 11±4%和 10±1%（IKZF1plus组vs KZF1正常组，P ＜0.001; Fig 2C）。
在验证队列中（共417例患者），IKZF1plus组、KZF1缺失组和KZF1正常组的5年EFS分别是44±12% 、74±7%和85±2%（IKZF1plus组vs KZF1正常组，P ＜0.001; Fig 2B），5年CIRs分别为44±12%、24±7%和13±2%（IKZF1plus组 vs KZF1正常组，P =0.001; Fig 2D）。
图2 对接受AIEOP-BFM方案治疗的BCP-ALL患者，按IKZF1拷贝数分组（IKZF1plus组、KZF1缺失组和KZF1正常组），各组患者的5年EFS和CIR。
由于在AIEOP-BFM试验中，MRD预后分组是最强的预后因素，因此Stanulla等进一步在MRD预后亚组中分析了IKZF1plus的预后意义。结果发现，MRD-SR、MRD-IR和MRD-HR中IKZF1plus患者的5年EFS分别为94±5%、40±10% 和30±14%，相应的5年CIRs分别为6±6%、60±10%和 60±17%（见图3）。而MRD各亚组之间IKZF1缺失的类型和数量无差异（P = 0.750）。比较诊断和复发时的IKZF1plus发现，IKZF1plus异常在诊断和复发时无差异。因此，IKZF1plus异常的患者复发率极高，尤其是MRD-IR和MRD-HR的患者。
图3 对接受AIEOP-BFM方案治疗且有MRD资料的837例BCP-ALL患者，按IKZF1拷贝数分组（IKZF1plus组、KZF1缺失组和KZF1正常组），各组患者的5年EFS和CIR
研究结论
该研究表明，IKZF1plus的患者复发率高，预后极差。对于MRD阳性的IKZF1plus的患者，AIEOP-BFM治疗基本无效，未来需探索新的更有效的治疗方案。
原始出处：
Martin Stanulla, et al. IKZF1plus Defines a New Minimal Residual Disease–Dependent Very-Poor Prognostic Profile in Pediatric B-Cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol. 2018 Apr 20;36(12):1240-1249.
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