盘点临床开发阶段的免疫哨卡抑制剂

免疫哨卡（Immune Checkpoint）是机体共刺激或抑制信号转换的开关，控制T细胞应答的幅度和持续时间。常见的免疫哨卡有细胞毒性T淋巴细胞蛋白4（CTLA-4）、程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）、和其配体PD-L1。免疫哨卡和配体的结合下调T细胞的活性，比如很多癌细胞表达大量免疫哨卡配体使之不受免疫T细胞攻击，也是癌细胞逃逸机体免疫系统攻击的主要机制。免疫哨卡抑制剂的成功开发重新“点燃”了现代制药工业对癌症免疫疗法的热情，是近代医学研究的最大突破之一。虽然目前大部分免疫哨卡抑制剂的应答率还处于20%至30%的水平，但这些患者都是晚期癌症患者，既往经过多次化疗或靶向治疗且已经不再表现应答。而且大部分患者对免疫哨卡抑制剂的应答持续更久，明显延长患者的无进展生存期和总存活期。免疫疗法俨然成为这些晚期癌症患者最大的希望。

目前已经获得美国FDA批准上市的免疫哨卡抑制剂有百时美施贵宝的ipilimumab（商品名Yervoy）和默克的pembrolizumab（商品名：Keytruda）。施贵宝和小野制药的nivolumab（商品名Opdivo）今年7月在日本获得批准上市。这三个免疫哨卡抑制剂都获批用于治疗不可切除或转移性的晚期黑色素瘤。这些免疫哨卡抑制剂的上市改变了晚期黑色素瘤治疗的现状，根据一份含有共1861例患者的数据分析，采用ipilimumab治疗的患者3年和7年的总生存率分别为22％和17％，甚至高于向美国FDA申报上市的总生存期数据（11%）。

百时美施贵宝的抗PD-1单抗nivolumab是第一个上市的PD-1抑制剂。在今年7月主要基于一个2期临床数据获得日本卫生署的优先评审资格并获得批准上市。Nivolumab的一个3期临床的早期结果显示，既往经过治疗但表现耐药的晚期黑色素瘤患者对nivolumab表现了32%的应答率，而且数据分析时依然有超过95%的患者保持治疗。3至4级不良事件的发生率只有9%。今年9月，施贵宝向美国FDA递交了生物制剂上市申请（BLA），治疗之前接受过治疗但仍有进展的晚期黑色素瘤患者。FDA已经接受了申报并授予了nivolumab“突破性药物”资质，处方药用户收费法案（PDUFA）日期定于2015年3月30日。欧洲药品管理局（EMA）也通过加速评审通道审批nivolumab治疗晚期恶性黑色素瘤的上市申请。

虽然nivolumab作为晚期黑色素瘤的二线疗法在美国市场稍微落后于默克的pembrolizumab，但作为非小细胞肺癌（NSCLC）、头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）、肾细胞癌（RCC）和胶质母细胞瘤的临床开发却处于领先地位，已经完成或接近完成多个非小细胞肺癌的3期临床实验。施贵宝最近公布了nivolumab的一个有117例晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者参与的2期临床结果（CheckMate-063实验），这些试用者既往接受过至少2种系统治疗（65%接受过3种或以上治疗）但病情出现恶化。结果发现一年后有41%的患者依然生存，虽然这个实验没有对照组，但历史相关数据在5%至18%之间。总生存期的中位数是8.2个月，大约是历史数据的两倍。这个积极结果令业界和投资者振奋，当天施贵宝股价飙升8%。施贵宝今年5月向FDA提交了nivolumab的滚动申报（Rolling Submission），作为三线疗法治疗鳞状细胞NSCLC，预计于今年年底完成申报。今年9月EMA也接受了nivolumab作为3线非小细胞肺癌用药的上市申请。虽然nivolumab未能率先在美上市，根据其在非小细胞肺癌和其它领域的优势，大部分分析家认为nivolumab会占有300亿美元肿瘤免疫市场的较大份额，至2025年有望达到60亿美元的销售峰值。

率先登陆美国市场的PD-1抑制剂pembrolizumab给默克集团和其研发总监Roger Perlmutter出尽了风头。默克在2011年开始了一个非常规的，有多达一千余受试者参加的1期临床实验。2013年1月pembrolizumab获得FDA“突破性药物”称号，2014年2月依托部分1期临床实验结果率先向美国FDA递交了“滚动申报”，也是唯一一个通过1期临床结果申报上市的“突破性药物”。2014年9月4日，美国FDA通过加速批准通道批准了pembrolizumab（商品名：Keytruda）上市，比预定的PDUFA日期（10月28日）提前近两个月。Keytruda从临床开发伊始至上市仅花费了三年半的时间，因此成为第一个被美国FDA批准的PD-1抑制剂。Pembrolizumab获批用于治疗已经接受过ipilimumab治疗但仍有进展，或对ipilimumab和BRAF抑制剂双重耐药的，有BRAF V600基因变异的晚期黑色素瘤患者。Pembrolizumab的疗效和nivolumab相近，应答率达24%，而且持续性良好，在结果分析时86%的患者依然表现应答。耐受性也和nivolumab相当，最常见的不良事件包括疲劳（7％）、贫血（5％）和呼吸困难（2％）。

和施贵宝一样，默克也在积极拓展pembrolizumab用于治疗其它固体肿瘤，包括非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞和尿路上皮膀胱癌等适应症。在一个1b期临床研究中，pembrolizumab治疗既往采用含铂类药物化疗后疾病恶化的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者表现21%的应答率，其中PD-L1表达阳性患者的应答率（23%）高于PD-L1表达阴性的患者。10月27日，美国FDA再次授予pembrolizumab突破性治疗药物资格，用于治疗晚期非小细胞肺癌患者（NSCLC）。

作为美国首创的PD-1抑制剂，pembrolizumab商业上也占有许多优势。美国目前总共有1200名黑色素瘤患者适宜pembrolizumab治疗。因为pembrolizumab独此一家“别无分号”，这些患者的四分之三正在使用或准备使用pembrolizumab治疗。按照每位患者1.25万美元的收费，pembrolizumab单凭黑色素瘤一个适应症将为默克带来一亿美元的营收。随着Keytruda新适应症的拓展，或者随着时间的推移，还会有更多的黑色素瘤患者在使用其它药物治疗后出现恶化，进而符合这款药物的适用范围，pembrolizumab的销售额还会迅速增长。

如下表所示除了nivolumab和pembrolizumab以外，其它处于临床开发阶段的PD-1抑制剂还有CureTech的Pidilizumab（CT-011），目前处于血液或固体肿瘤的2期临床开发，以及阿斯利康的MEDI0680（AMP-514）目前处于不同固体肿瘤的早期临床开发。

【注】4-IBB：肿瘤坏死因子受体-9、CTLA4：细胞毒T淋巴细胞蛋白4、IDO1：吲哚胺2，3-双加氧酶1、LAG3：淋巴细胞活化基因蛋白3、KIR：杀伤细胞免疫球蛋白样受体、NSCLC：非小细胞肺癌、OX40：肿瘤坏死因子受体4、PD1：程序性细胞死亡蛋白1、PDL1：程序性细胞死亡配体1。

PD-L1是PD-1的配体，因此抗PD-L1的单克隆抗体是同等重要的免疫哨卡抑制剂。甚至还有证据表明抗PD-L1抑制剂的耐受性相比PD-1抑制剂可能会更好。目前处于领先地位的PD-L1抑制剂包括阿斯利康的MEDI4736和罗氏/基因泰克的MPDL3280A，都在3期临床实验阶段，用于治疗非小细胞肺癌。同时进行包括头颈部鳞癌、尿路上皮膀胱癌等其它固体肿瘤的开发。早期临床实验证明，MPDL3280A对既往经过多次化疗但仍有进展患者的应答率和PD-1抑制剂相仿，大约23%。对中度或高度表达PD-L1受体的患者应答率高达46%，同时和PD-1抑制剂一样，15% PD-L1表达阴性的患者也呈现应答。2014年5月，MPDL3280A获得FDA“突破性药物”资格，用于治疗膀胱癌。在一个1期临床研究中，MPDL3280A治疗PD-L1阳性的尿路上皮膀胱癌患者表现43%的应答。MEDI4736也处于3期临床开发，用于治疗局部转移、不可手术的非小细胞肺癌。而且早期临床的结果比较积极。

靶向其它多个免疫哨卡的抑制剂也处于早期临床实验中，其中包括淋巴细胞活化基因蛋白3（LAG3）、杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）、吲哚胺2，3-双加氧酶1（IDO1）、肿瘤坏死因子受体-9（4-IBB）、和肿瘤坏死因子受体4（OX40）等新型分子靶点。10月21日，基因泰克同意支付NewLink高达1.5亿美元的头款，以及总共超过10亿美元的里程碑付款和销售分红，收购了NewLink旗下的的吲哚胺2，3双加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO）通路抑制剂NLG919。

和各类抗癌药物的组合用药也是免疫哨卡抑制剂开发的另一个重心，其中包括免疫哨卡抑制剂之间的联合用药，比如抗CTLA4和PD-1单抗，或者免疫哨卡抑制剂和其它比如抗肿瘤血管生成、疫苗或其它靶向疗法等。走在最前面的当属ipilimumab和nivolumab的组合用药，目前处于3期临床实验。但早期治疗黑色素瘤和RCC的实验结果并不是很理想，虽然联合用药组的疗效明显提高，但3或4级不良事件的发生率也有明显放大，从个位数百分比提高到63%。无论如何，制药工业对免疫哨卡抑制剂的商业前景充满了希望，一些市场公司预测至2025年市场总额可以达到350亿美元。在2014年之前唯一上市的免疫哨卡抑制剂是ipilimumab，2013年全球销售额9.6亿美元。随着其它免疫哨卡抑制剂的上市，ipilimumab受到强烈打压因此销售额预计不会有大的增长，至2020年将持续保持在目前同等水平。免疫哨卡抑制剂市场的增长将主要来自nivolumab和pembrolizumab，至2020年销售额预计分别达到30和20亿美元。PD-L1抑制剂MPDL3280A和MEDI4736届时也会上市，但销售额还将处于较低水平，预计分别在4亿和1亿美元左右。至2020年免疫哨卡抑制剂市场总额将会达到70亿美元。