WHO图文学习笔记 || 浸润性小叶癌

01 理论知识

【ICD-O码】8520/3

【疾病定义】

• 由纤维间质中单个散在或呈单行线性排列的非黏附性细胞构成的一种浸润性癌。常伴有小叶原位癌（LCIS）

【流行病学】

• ILC占浸润性乳腺癌的5%-15%

• 从20世纪80年代开始，ILC的发病率相对于非特殊型浸润性癌（NST）一直上升，可能是由于激素替代疗法使用的增加或酒精消耗的增加

• ILC患者的平均年龄为57-65岁，比非特殊型浸润性癌患者略为年长

【临床特点】

• 大多数女性出现界限不清、可触知的肿块，可累及乳腺任何部位

• 个别研究发现对于位于中心的肿瘤，ILC较非特殊型浸润性癌略多见

• 乳腺X线检查最常表现为毛刺状包块或结构变形。钙化少见。与非特殊型浸润性癌相比，乳腺X线检测 ILC的敏感性低（57%-89%），假阴性率可高达19%

• 超声检查虽然可能会低估肿瘤的大小，但其敏感性较高（78%-95%）

• 磁共振成像（MRI）对诊断ILC更有用，特别是诊断多灶性病变，但这项技术会导致假阳性和高估肿瘤大小，一些研究显示多中心性肿瘤的发生率高但未得到其他研究的临床或影像学分析的证实

• 据报道，ILC发生同步对侧肿瘤的几率为5%-19%（见双侧乳腺癌），较非特殊型浸润性癌高

【大体检查】

• ILC常为不规则、界限不清的肿块，由于细胞弥漫浸润性生长，有时肉眼难以识别

• ILC的大小很难确定，一些研究报道 ILC 的大小略大于非特殊型浸润性癌

【组织病理学】

• ILC的经典形态，以缺乏黏附性的小细胞增生为特征，表现为单个散在的小细胞分布于纤维结缔组织中，或呈单行条索状排列浸润间质

• 浸润性条索常围绕正常导管呈向心性分布

• 肿瘤缺乏宿主反应，背景结构保存

• 肿瘤细胞核圆形或卵圆形有切迹，胞质呈窄环状，有时可见胞质内腔，中心常有黏液样包涵体

• 核分裂通常较少

• 这些经典的细胞学特征同样见于小叶瘤变，58%-98%的小叶瘤变伴发于 ILC

【组织学亚型】

• ILC 存在一些组织学变异，表现为只有细胞形态或者生长方式与经典型 ILC 相同，但是均缺乏细胞间黏附

• 实性型的特征为具有经典小叶癌形态特点的非黏附性小细胞呈片状分布。较之经典型，此型更具多形性，核分裂更常见

• 腺泡型通常为20个以上的细胞呈球状聚集

• 多形性小叶癌保持明显的小叶癌的生长方式，但是细胞的异型性、多形性更明显且核分裂更多见，该亚型常伴有具有同样多形性细胞学特征的小叶原位癌（LCIS）。多形性小叶癌可显示大汗腺样或组织细胞样 分化，可由印戒细胞构成

• 小管小叶亚型由小管状生长方式和单形性线性分布的小细胞混合构成“。1/3的小管小叶癌伴有小叶原位癌

• 混合型由经典型与上述一个或多个亚型混合构成

• 经典型ILC和混合型构成了小叶性肿瘤的大多数，占所有病例的75%

• 5%的浸润性乳腺癌同时具有非特殊型浸润性癌和小叶分化特征（见混合型癌）

【组织学分级】

• 由于缺少腺管形成（小管小叶亚型除外），而且细胞大小一致、缺少核分裂，能否将 Nottingham组织学三级分类系统应用于 ILC 存有争议

• 有些研究报道ILC分级的预后价值有限，而另外研究表明分级是预测患者临床结局的独立因素

• 大多数（约76%）ILC为II级，而II级的ILC多数是非经典型

• 在肿瘤分级的三种因素中，核分裂指数是最有用的预后指标；核分裂计数高与不良预后相关

【免疫表型】

• 文献报道 80%-95%的 ILC 表达 ER。目前的临床实践中，经典型 ILC 几乎全部表达 ER，与之相比，非特殊型浸润性癌 70%-80%表达 ER。在这两种肿瘤中，PR 的阳性率均为 60%-70%。ER在经典型小叶癌和各亚型中均有表达，在腺泡亚型中阳性率最高（100%），在多形性小叶癌中最低（10%）

• HER2扩增和过表达很少见于ILC，但在一些多形性癌中可以出现

• ILC很少表达p53、基底细胞标记（CK14、CK5/6、EGFR）和肌上皮标记（SMA、p63）MIB1/Ki67 增殖指数通常较低，但在一些亚型较高，ILC及其亚型最恒定的分子学改变是丧失了细胞-细胞黏附分子 E-cadherin 的表达，这是小叶细胞缺少黏附性的本质特征，大多数ILC也显示E-cadherin复合体完整性的改变，包括丧失α、β、y-catenin，并且 p120 蛋白从细胞膜移位到胞浆

• E-cadherin 及 p120 表达分析有助于鉴别依据形态学标准难以分类的小叶癌和低级别非特殊型浸润性癌；但有15%的ILC表达E-cadherin，因此不能单靠阳性染色将小叶病变为更改非特殊型浸润性癌

【遗传学】

• 流式细胞仪分析，大约50%的ILC为近二倍体。ILC的遗传学改变较非特殊型浸润性癌少，而且改变方式不同

• 最常见的DNA拷贝数的改变为染色体16q缺失、1q和16p增加39，617，827，1004，1173，其它一些改变，如复发性获得（8q），扩增（1q32、8p12-p11.2、11q13）、缺失（8p23-p21、11q14.1-q25、13q），虽然出现，但缺少特异性

• 多形性小叶癌具有和ILC类似的改变，但在8q24、17q12和20q13位点有扩增，这些改变是高级别非特殊型浸润性癌的特征

• E-cadherin 失活是 ILC 最常见的遗传学改变，也是癌发生的早期事件，E-cadherin基因（CDH1，定位于16q22.1）的体细胞突变、截断突变及杂合性缺失、启动子甲基化导致了表达的缺失基因表达谱分析显示，ILC 最常被划为管腔 A型（luminal A type）肿瘤，也可以被划为管腔B型、HER2、正常样（normal-like）或基底细胞样（basal-like）

• 基因表达数据显示，ILC与同级别、相同 ER 表达的非特殊型浸润性癌间存在基因表达的差异，这些基因与细胞黏附、细胞-细胞信号传导、肌动蛋白细胞骨架信号传导相关

【预后及预测因素】

• 尽管 ILC 具有预后良好的特征（低级别、ER阳性、HER2阴性、低增殖指数），ILC患者同非特殊型浸润性癌患者的临床结局是否不同仍存在争议

• 几项研究报道 ILC 的临床结局好于非特殊型浸，而另外一些研究未发现两者，或者发现 ILC 预后更差，在一些大宗研究中，与非特殊型浸润性润性癌癌相比，ILC瘤体较大（>5cm）、分期较晚（III/IV期）、淋巴结转移更多，在两项研究中有一非常重要的发现：确诊后10年中，ILC患者的临床结局好于非特殊型浸润性癌患者，或与之相似；而ILC的长期临床结局不如非特殊型浸润性癌患者远处转移、复发和死亡的高发生率是 ILC 诊断后的长期事件

• 对ILC各组织学亚型进行独立分析发现，经典型的预后优于多形性及实性亚型。而小管-小叶癌和腺泡ILC被认为是低级别肿瘤

• ILC较非特殊型浸润性癌腋窝淋巴结转移少见，转移率约为 3%-10%

• ILC的转移方式有别于非特殊型浸润性癌，更常扩散至骨、胃肠道、子宫、脑膜、卵巢及弥漫性浆膜受累，而肺转移更常见于非特殊型浸润性癌

• 免疫组化检测GCDFP-15、CK7、ER、PR及E-cadherin 有助于证实 ILC 的腹腔内转移

02 切片图库

图1-图2 浸润性小叶癌的X线影像：上图腋窝尾叶结构变形，对应于可触及的增厚区域。右侧放大图像，显示腋窝结构变形

图3 浸润性小叶癌的大体观：显示病变界限不清

图4 小叶原位癌和浸润性小叶癌：位于视野左下方较大的细胞为浸润性肿瘤细胞

图5-图7 ： B小叶癌细胞通常不表达E-cadherin，注意内陷的正常小导管呈阳性。C大量的印戒细胞和胞浆内腔（靶环样分泌）

图8-图9：A经典的浸润性小叶癌细胞大小一致，呈单行线性排列。B浸润性多形性小叶癌具有特征性的多形性、非典型性细胞核