JNCI：乳腺浸润性小叶癌的免疫治疗：曙光在前面
2018-03-03 宋小编 肿瘤资讯
目前尚无比较浸润性导管癌与浸润性小叶癌之间免疫微环境差异的研究。近期，Desmedt等发表了第一项综合分析浸润性小叶癌中免疫细胞成分与临床病理学参数之间关系的研究，且同时与浸润性导管癌进行了比较。美国国家癌症研究所杂志（Journal of the National Cancer Institute）对该研究进行了述评。
目前尚无比较浸润性导管癌与浸润性小叶癌之间免疫微环境差异的研究。近期，Desmedt等发表了第一项综合分析浸润性小叶癌中免疫细胞成分与临床病理学参数之间关系的研究，且同时与浸润性导管癌进行了比较。美国国家癌症研究所杂志（Journal of the National Cancer Institute）对该研究进行了述评。
长期以来，乳腺癌均被视为免疫原性相对较低的肿瘤。不过，越来越多的证据表明部分乳腺癌肿瘤内其实具有显著的淋巴细胞浸润（TIL），且其数量具有预后及预测意义。如有研究表明三阴型乳腺癌和HER2-阳性乳腺癌患者的TIL数量增加，则无病生存显著改善。此外，TIL与新辅助化疗缓解率更高有关，且初步结果表明某些乳腺癌患者应用派姆单抗进行免疫治疗可能有效。对免疫细胞分型及数量的研究中，结果也表明免疫细胞浸润与受体状态、分子分型间具有一定的相关性。不过，目前尚无比较浸润性导管癌与浸润性小叶癌之间免疫微环境差异的研究。
近期，Desmedt等发表了第一项综合分析浸润性小叶癌中免疫细胞成分与临床病理学参数之间关系的研究。他们分析了浸润性小叶癌763例、浸润性导管癌807例，由三位病理医师按照Salgado等人提出的标准评估TIL的情况。结果表明浸润性小叶癌中TIL相对较低，但其范围变化较大：15%的肿瘤中TIL高于10%；而TIL水平高是预后较差的指标。部分病例中发现TIL与Ki-67指数之间具有相关性，浸润性小叶癌与浸润性导管癌均如此；TIL与年龄相关仅见于浸润性小叶癌，与肿瘤级别相关则仅见于浸润性导管癌。进一步分析表明TIL计数较高与混合性、非经典型癌有关，而TIL计数较低与空泡样变亚型有关。这些有趣的相关性将指引我们进一步加强对浸润性小叶癌不同组织学亚型分子基础的探索。当然，后期的研究中还应纳入多形性浸润性小叶癌，因为这是浸润性小叶癌中最具侵袭性的亚型，其遗传学和临床表现也有其独特性。
该作者此前曾对该研究中的浸润性小叶癌病例进行过分子特征的研究：TIL较低与部分拷贝数量改变、ERBB3突变有关，且TIL升高还与TP53、ARID1A、BRCA2突变有关。这些结果也为进一步研究浸润性小叶癌分子结构与TIL关系打下了基础，尤其是为在具有大量突变的浸润性小叶癌中进行进一步（分子）分型打下了基础。目前浸润性小叶癌中微卫星不稳定和错配修复缺陷的相关信息甚少，此前有研究表明部分浸润性小叶癌的微卫星不稳定水平相对较高，因此微卫星不稳定、错配修复缺陷、肿瘤突变情况与TIL之间的关系值得进一步研究。鉴于最近批准可以进行微卫星不稳定检测、或错配修复缺陷检测来作为派姆单抗治疗的标志物，因此也可首先从这方面入手。不过，这类研究中要注意免疫检查点中关键性调节因素的情况，因为最近Thompson等人的研究表明浸润性导管癌和浸润性小叶癌中PD-L1的表达是有所不同的。
乳腺浸润性癌中最常见的是浸润性导管癌，其次是浸润性小叶癌；后者约占浸润性乳腺癌的10-15%，仅美国而言每年约有24000至36000例左右。从分子角度而言，浸润性小叶癌的E-cadherin（CDH1）出现丢失、从而导致癌细胞失去黏附性，以单行列兵样浸润性生长。浸润性小叶癌和浸润性导管癌临床上也有不同，如浸润性小叶癌多为多灶性病变、其独有的生长方式使其初诊时临床分期一般相对较高、乳腺切除的情况下常见切缘阳性、多有转移。尽管某些指标倾向于该肿瘤预后较好，如ER阳性多见、增殖指数（Ki-67）较低，但目前越来越多的证据表明浸润性小叶癌患者的长期预后要差于浸润性导管癌患者。最近，肿瘤基因图谱计划（TCGA）及乳腺癌治疗理论联盟（Rationale Therapy for Breast Cancer consortia）的相关研究均已阐明浸润性小叶癌和浸润性导管癌在遗传学上有所不同、且已经明确有一种“免疫相关”浸润性小叶癌转录表型。
总之，目前越来越多的证据表明肿瘤浸润的免疫细胞数量、位置、表型等可能与乳腺癌、尤其是部分乳腺癌的预后有关，这也提示乳腺癌中免疫问题具有相当的复杂性。本文提及的研究中，作者也证实浸润性小叶癌和浸润性导管癌中的TIL有所不同；而不同组织亚型中TIL的临床意义具有显著差异，这也提示可能具有我们尚未明确的关键性差异。因此，进一步研究中应注意考虑组织学亚型、分子分型等问题，以尽可能的得出免疫对乳腺癌预后和治疗效果之间关系的最终结论。Dsemedt等人的研究为这类研究打开了一条道路，对未来浸润性小叶癌免疫系统相关研究起到了奠基石的作用。
值得注意的是，目前相关研究结果其实还是有一定差异的，比如有研究结果表明TIL的空间分布才更具预后价值，或者根据其空间分布进行的免疫评分更具预后价值、尤其对长期预后而言，而其单纯的数量并无预后价值。因此后续研究应注意整合入空间分布相关信息。
参考文献
Oesterreich S, Lucas PC, McAuliffe PF, et al. Opening the Door for Immune Oncology Studies in Invasive Lobular Breast Cancer[J]. Journal of the National Cancer Institute. Feb 20, 2018. DOI:10.1093/jnci/djy014
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