HER2阳性乳腺小肿瘤须靶向治疗吗

乳腺癌是一种具有高度异质性的肿瘤，现今，在分子分型指导下的综合治疗是乳腺癌治疗发展的趋势。在浸润性乳腺癌中，约有20%患者的人表皮生长因子受体2(HER2)为阳性;众多研究指出，HER2阳性是乳腺癌早期复发转移的独立危险因素。曲妥珠单抗是首个应用于临床的抗HER2靶向治疗药物，该药物是人源化的HER2单克隆抗体，大量数据表明辅助治疗阶段应用曲妥珠单抗联合化疗可使乳腺癌复发、转移风险相对降低约50%。但是，曲妥珠单抗治疗是把“双刃剑”，在带来治疗获益的同时，也会带来心脏毒性，在我国目前的经济条件下，曲妥珠单抗高昂的治疗费用也加重了患者的经济负担。对于曲妥珠单抗的治疗争议，目前主要集中于淋巴结阴性的HER2阳性早期乳腺癌患者，这部分患者复发风险低、预后好，如何权衡曲妥珠单抗这把“双刃剑”的利与弊具有重要的临床意义。

曲妥珠单抗标准治疗地位适用HER2阳性乳腺小肿瘤吗?

曲妥珠单抗靶向治疗之所以在今日成为HER2阳性乳腺癌患者的标准方案，其支持证据主要来源于NSABPB31、NCCTGN9831、BCIRG006、HERA等几项大规模Ⅲ期随机对照临床试验的结果。但是，如果仔细看这些临床试验的入组标准，不难发现，真正早期――Ⅰ期患者几乎全部被排除在外。

●NSABPB-31要求所有入组患者为淋巴结阳性。

●NCCTGN9831入组患者须满足以下条件之一：①淋巴结阳性;②淋巴结阴性、激素受体(HR)阳性且肿瘤>2cm;③淋巴结阴性、HR阴性且肿瘤>1cm。

●BCIRG006要求入组患者淋巴结阳性或阴性，同时满足年龄<35岁，组织学分级Ⅱ～Ⅲ级，肿瘤>2cm或HR阴性。

●HERA入组标准则为淋巴结阳性或淋巴结阴性但肿瘤>1cm。

●FinHER要求患者淋巴结阳性或淋巴结阴性、肿瘤>2cm且孕激素受体(PR)阴性。

依据以上临床试验结果，美国国立综合癌症网络(NCCN)指南对于HER2阳性患者推荐，淋巴结阳性或淋巴结阴性但具有高危因素时采用化疗联合曲妥珠单抗靶向治疗。但是，对于缺乏高危因素的小肿瘤，尤其是对T1a、T1b患者的治疗，我们无法从上述临床试验中获取足够的信息。在探索HER2阳性小肿瘤治疗的路途上最早的证据来自于几项回顾性研究。

曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺小肿瘤中的研究回顾

回顾性研究

HER2阳性是肿瘤复发转移的独立危险因素MD安德森癌症中心2009年发表的数据显示，965例T1a、T1bN0M0乳腺癌患者均未行化疗与靶向治疗，其中98例HER2阳性，中位随访74个月的无复发生存(RFS)率为77.1%，无远处复发生存(DRFS)率为86.4%，而867例HER2阴性患者RFS率93.7%，DRFS率97.2%，两组患者相比，HER2阳性是肿瘤复发转移的独立危险因素。

T1a、T1b患者化疗及靶向治疗获益不明显2014年发表了一项基于NCCN数据库的研究，中位随访5.5年，结果如下。①在T1aN0M0患者中，HR阳性、HER2阳性未接受化疗与靶向治疗的5.5年总生存(OS)率为95%，乳腺癌特异性生存(BCSS)率为99%，DRFS率为96%，接受化疗和(或)靶向治疗的OS率、BCSS率、DRFS率均为100%;HR阴性、HER2阳性未接受化疗与靶向治疗的OS率为93%，BCSS率为95%，DRFS率为93%，接受化疗和(或)靶向治疗的OS率、BCSS率、DRFS率也均为100%。②在T1bN0M0患者中，HR阳性、HER2阳性未接受化疗与靶向治疗的OS率为95%，BCSS率为99%，DRFS率为94%，接受化疗和(或)靶向治疗的OS率为99%、BCSS率为100%，DRFS率为96%;HR阴性、HER2阳性未接受化疗与靶向治疗的OS率为100%，BCSS率为100%，DRFS率为94%，接受化疗和(或)靶向治疗的OS率为95%，BCSS率为96%，DRFS率为94%。从这项研究的结果中发现，T1a、T1b的患者自身就具有良好的预后，使用化疗及靶向治疗的获益并不明显。

纪念斯隆-凯特林癌症中心进行的一项单中心回顾性研究纳入了肿瘤分期T1、淋巴结阴性且HER2阳性的乳腺癌患者，2002-2004年收治的106例患者未接受曲妥珠单抗治疗，其中66%接受了化疗，2005-2008年收治的155例患者接受了曲妥珠单抗治疗，全部同时接受化疗。研究者对两组人群的复发及生存情况进行分析发现，3年局部区域无复发率、无远处转移率、RFS率分别为92%对98%，95%对100%，82%对97%，均具有统计学意义。然而在T1a、T1b亚组的分析中，虽然使用曲妥珠单抗的患者具有更好的预后，但3年局部区域无复发率、无远处转移率、RFS率分别为92%对96%，97%对100%，78%对95%，除RFS外都没有得到统计学意义上的优势，两组患者的OS率都在98%左右，没有明显差异。

无疾病生存(DFS)率获益2013年发表的一项只针对T1a、T1b患者的多中心回顾性研究共纳入276例患者，中位随访44个月，接受化疗及靶向治疗的129例患者44个月DFS率明显高于无此治疗的123例患者(99%对93%，P=0.018)。

荟萃(meta)分析

随着乳腺癌筛查手段不断进步，早期乳腺癌患者比例逐渐升高，腋窝淋巴结阴性小肿瘤的治疗选择受到越来越多的关注。

2014年复旦大学肿瘤医院发表的一项meta分析纳入了4项回顾性研究，腋窝淋巴结阴性且T1a、T1b的患者共490例，其中229例接受了曲妥珠单抗靶向治疗，是当时入组人数最多的针对此类患者进行的分析研究。加用靶向治疗的患者DFS率较对照组显著改善[相对危险度(RR)0.323，P<0.001)]，但在死亡率、局部区域复发、远处转移等方面都没有看到明确获益(P值分别为0.658、0.990、0.173)。

目前针对HER2阳性小肿瘤靶向治疗是否获益最受公认的研究是2015年发表于《临床肿瘤学杂志》(JClinOncol)的一项来自于随机对照临床试验数据的meta分析(表)。

 表 发表在2015年J Clin Oncol上的一项meta分析所纳入的随机对照临床试验

此项meta分析纳入HERA、NCCTGN9831、NSABPB31、PACS-04、FinHER这5项大型临床试验中HER2阳性、肿瘤大小≤2cm的患者共4221例，分析了患者接受曲妥珠单抗靶向治疗的获益。其中HR阳性患者有2263例，接受靶向治疗后8年的累计DFS事件较对照组显著改善(8年DFS率为24.3%对17.3%，P<0.001)，OS事件也有明显获益(8年OS率为11.6%对7.8%，P=0.005);HR阴性患者有1958例，接受靶向治疗者8年的累计DFS事件与OS事件也较对照组明显改善(8年DFS率为33.4%对24%，P<0.001;8年OS率为21.2%对12.4%，P<0.001)。

前瞻性临床试验：APT

至今为止，唯一针对HER2阳性乳腺小肿瘤的前瞻性临床试验是APT，这是一项非随机的单臂试验。

2007年10月至2010年9月，共入组406例肿瘤<3cm、淋巴结阴性乳腺癌患者，所有患者均接受12周单周紫杉醇方案化疗(80mg/m2)，同时应用单周曲妥珠单抗靶向治疗(起始剂量为4mg/kg，后续剂量为2mg/kg)直至1年。根据肿瘤大小与激素受体(HR)状态进行预先分层，研究终点为无浸润性疾病生存，同时评估心脏毒性与神经毒性。

在入组患者中，HR阳性者占67%，T1mic、T1a、T1b共201例，T1c的患者169例，T2患者36例，除6例患者淋巴结存在微转移外，其余患者均为淋巴结阴性。中位随访4年，结果如下：

●87.7%的患者完成了所有既定治疗计划;

●共发生12例事件，包括2例远处转移、4例局部区域复发、4例对侧乳腺癌、1例死于卵巢癌和1例死于中风;

●3年的无疾病生存(DFS)率为98.7%，无复发生存(RFS)率为99.2%，无论是在T1a、T1b还是T1c的患者中，都表现了很好的生存结果;

●只有3.2%的患者发生3级神经毒性反应;0.5%的患者发生3级左心室收缩功能不全，并在停止使用靶向治疗后恢复;无4级不良事件发生。

讨论

被广泛接受的观点从目前研究中可看到，对于T1期、甚至是T1a、T1b的早期乳腺癌患者，HER2阳性仍然是影响预后的独立危险因素。

回顾性研究解读虽然加用化疗和靶向治疗可以提高这类患者的RFS率或乳腺癌特异性生存(BCSS)率，但由于其本身的预后已经很好，在此基础上，患者的绝对获益并没有分期较晚的患者那么明显。

荟萃(meta)分析解读从复旦大学肿瘤医院的荟萃分析中，我们看到了加用靶向治疗在DFS率的改善上具有统计学差异，但鉴于研究数据全部来源于回顾性、非随机试验，试验的入组人数差异很大(接受靶向治疗人数最少的一项试验只有5例)，纳入总人数也较少，而且随访时间差异也很大(29个月～6.8年)，同时应用化疗的比例、化疗的方案均无从知晓，我们无法得到确信的结果认为在如此早期的患者中应用靶向治疗存在明确的获益。

2015年《临床肿瘤学杂志》(JClinOncol)发表的meta分析结果来自于随机对照研究，也得到了患者加用靶向治疗明显获益的结果，但不难发现，虽然这些患者肿瘤分期均为T1，但其中绝大多数患者存在淋巴结转移。纳入分析的4221例患者中，真正T1a/T1b、N0的患者仅有75例，DFS、总生存(OS)事件数都很少，而且绝大多数患者仅来自于HERA试验，无法进行统计学分析，很难从中得到信服的证据支持加用靶向治疗。

前瞻性临床试验解读由于在整体患者人群中满足T1a、T1bN0M0且HER2阳性的比例非常之低，而且到现在为止的回顾性研究还是倾向于应用化疗和靶向治疗还是能够改善部分患者的预后，使得进行大规模的前瞻性随机临床试验十分困难。但鉴于对临床治疗指导的需求，研究者设计了APT试验。APT试验尝试解决了两个问题：①应用化疗与靶向治疗后患者预后怎样，②既然这部分患者高危因素相对较小，在注重生存获益的同时，我们同样要关注到治疗带来的伤害，那么可否简化化疗方案，在“获益”与“伤害”之间寻找一个平衡?结果我们看到，这部分患者确实获得了良好的生存结果，3年的DFS率为98.7%，RFS率为99.2%。相比HERA、NCCTGN9831、NSABPB31、PACS-04、FinHER试验中大多数患者均接受了包含蒽环类和紫杉类在内的化疗方案，APT试验中的患者仅接受紫杉类化疗药物联合靶向治疗，我们看到了更好的耐受性和安全性，这为我们临床实践提供了一个良好的选择。当然，由于APT试验单臂设计方案、入组人数相对较少以及随访时间只有4年，其证据级别还显不足。

小结

综合回顾性资料以及APT试验的结果，美国国立综合癌症网络(NCCN)指南目前对于HER2阳性，T1mic、T1a、T1b且N0M0患者的治疗推荐：可考虑化疗联合靶向治疗。临床需求的变化指导着临床研究的方向，我们期待着更多的临床研究结果为早期乳腺癌患者的综合治疗指明方向。