FSH和LH剂量，与周期结局相关性最新研究进展！

近期《Fertility and Sterility》杂志发表了一篇题为《Follicle-stimulating hormone (and luteinizing hormone) in ovarian stimulation: Does the dose matter for cycle success?》的综述，在这篇综述中，作者尝试通过体外受精受孕的妇女为研究对象，总结了促性腺激素剂量与周期结局相关性方面的进展。

自20世纪30年代将外源性促性腺激素引入治疗以来，这些药物疗法改变了我们治疗一系列生殖障碍的能力，并增强了我们对生殖生理的理解。在辅助生殖技术(ARTs)领域早期阶段，通过对天然促性腺激素的精致和纯化，我们越来越清晰地认识到三类公认的内源性促性腺激素在结构和功能方面的相似性和差异性：卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）和人绒毛膜促性腺激素（hCG）。而随后的重组促性腺激素对ART最终全球化至关重要。

自1978年第一个体外受精（IVF）婴儿Louis Brown出生以来，IVF的实践经历了重大的变化和范式的转变，这有助于连续提高IVF活产率。对受精卵呼吸和代谢需求变化的进一步掌握，以及胚胎学实验室技术和冷冻保存方法的变革性转变，使得IVF在临床实践中从原核移植向囊胚期胚胎，从新鲜胚胎移植向选择性冻融胚胎移植（FETs）转变。在这里，我们回顾了促性腺激素剂量与ART实践中IVF结局的相关性。

从“越多越好”到“越少可能更多”

在过去几十年里，合理优化卵巢对促性腺激素的反应以优化IVF相关活产率一直是一个普遍的追求。在ART的早期应用中，为了最大限度地提高“周期成功”，采用强烈刺激卵巢的方法提高卵母细胞产量和移植多余胚胎。从IVF早期到21世纪初，我们对低温技术的理解是有限的。慢速冷冻方案，即当时胚胎低温保存的金标准，与解冻后胚胎存活受损和FET相关活产率有关；直到2010年，无论从实用性角度还是从安全性角度，新鲜胚胎移植才成为首选。

“越多越好”这句格言在20世纪80年代到90年代尤其普遍，通过提高卵母细胞及可用胚胎数目，进而增加新鲜移植概率，改善ART结局。使用高剂量促性腺激素提高卵母细胞和胚胎数目，无疑能获得更高的活产率，然而代价是更多的并发症，包括严重卵巢过度刺激综合征和多胎妊娠。

运用ART的同时，我们也通过本国和国际ART登记处积累的临床数据进行反思和检查。IVF结局数据的日益透明度和对大规模数据集的分析为我们重新思考“什么才是成功”创造了机会。临床研究将我们的集体焦点集中在活产率上，而不是继续将卵母细胞和胚胎数量作为优先的周期评判结果。

几项关于促性腺激素剂量对体外受精结局影响的研究数据，揭示了高剂量促性腺激素对新鲜胚胎移植后自体体外受精胚胎植入、临床妊娠率和活产率的有害影响。

一项汇总10项研究的meta分析，总共纳入1952例IVF周期女性（卵巢储备正常且年龄<39岁），发现日重组FSH剂量为150 IU和>200 IU的周期中，妊娠率以及胚胎冻存率均无差异。

Baker等人使用辅助生殖技术协会临床结果报告系统对美国体外受精周期数据进行分析，发现无论获卵数量如何，随着新鲜体外受精周期中FSH剂量的增加，活产率下降。

同样，对新鲜胚胎移植后卵母细胞数量与体外受精成功相关性的研究发现，随着卵母细胞数量的增加，活产率越低。ART领域正在从早期的“卵母细胞越多，临床结果越好”转向越来越提倡保守的卵巢刺激方法。

暴露于较高剂量促性腺激素的新鲜胚胎移植，其周期成功率较低的机制？

生理上促性腺激素剂量对卵母细胞和胚胎发育的一些影响被认为理论上支持“更少即更多”范式。关于损伤的假设表明，卵母细胞-颗粒细胞直径对卵母细胞成熟过程、受精潜力和易发生减数分裂畸变产生净有害影响，从而产生非整倍体胚胎，以及对胚胎发育潜力产生不利影响。值得注意的是，用支持有害影响的数据来解释较高促性腺激素剂量的低成功率远未明确。

Labarta等人通过荧光原位杂交检测了51个年轻卵母细胞供体的自然和促性腺激素刺激周期的卵裂期胚胎整倍体率，发现两种治疗方案之间整倍体率没有显著差异。这些结果表明，促性腺激素刺激本身对非整倍体率没有影响，至少在非不育的卵子供体中是这样的。

一项纳入2230个体外受精（PGT-A）周期12000多个基因测试囊胚的回顾性研究，表明胚胎整倍体率不受促性腺激素剂量或刺激时间影响，或与提取的卵母细胞数量无关。同样，另一项单中心回顾性研究发现，外源性促性腺激素的累积剂量与胚胎非整倍体之间没有相关性。然而，在后一项研究中，刺激的持续时间（>13天）与非整倍体率的增加相关。

在另一项前瞻性研究，纳入非刺激周期PGT-A女性，与年龄匹配的历史对照中接受促性腺激素刺激体外受精周期的女性相比，Hong等人未能发现两组非整倍体率有任何差异。综上所述，根据目前的数据，我们可以得出结论，女性使用的促性腺激素剂量不太可能显著增加胚胎非整倍体；然而，促性腺激素给药的持续时间是否会影响整倍体率值得进一步研究。

子宫内膜会受影响吗？

虽然可以推测促性腺激素对子宫内膜容受性的直接影响，但支持女性这种影响的数据还缺乏。更合理的说法是超生理剂量的卵巢激素对子宫内膜容受性和胚胎植入可能有不利影响。孕激素水平的过早升高通常与卵巢对高剂量促性腺激素的强烈反应有关，这可通过产生不同步子宫内膜来影响子宫内膜的容受性，从而降低新鲜胚胎移植周期中的着床潜能。

勇敢的新世界：冷冻时代，更多可能会更好！

如前所述，支持高促性腺激素剂量与IVF成功率降低相关的数据几乎完全基于对新鲜胚胎移植周期的回顾性分析。

过去十年，IVF周期管理已经从扩展胚胎培养到囊胚阶段，该阶段通过玻璃化冷冻方法保存拟计划实施FET的囊胚。与过去的慢冷冻不同，玻璃化冷冻胚胎可以在解冻时存活良好。因此，不足为奇的是，即使没有更好，玻璃化冻融囊胚移植后的体外受精成功率也与新鲜胚胎移植相当。因此，冷冻胚胎移植越来越被认可为一种标准治疗方法，甚至在许多情况下，是最安全的管理策略。

尽管有人担心其有效性和有用性，但其临床实践的趋势变化不仅在PGT-A风靡的美国很明显，在全球范围内也是如此。重要的是，这种变化可以积累大量FET周期数据，可以检查促性腺激素剂量对累积体外受精成功率的影响（考虑到单个卵子提取可能导致的多个FET周期的成功）。

虽然较高的促性腺激素剂量可能会降低新鲜周期中的植入和活产率，但如前所述，当综合考虑单个卵子收获导致的鲜胚和冻胚移植时，较高的卵母细胞产量似乎与累积活产率的增加有关。

在一项总计>14000名患者的多中心研究中，Polyzos等人分析了新鲜和随后FET周期后的累积活产率与卵母细胞数量（促性腺激素剂量的替代物）的关系。数据显示，随着卵母细胞数量的增加，累积活产率逐渐增加。虽然本研究的目的不是评估促性腺激素剂量对卵母细胞能力的影响，但结果表明，即使是高剂量的促性腺激素，对卵母细胞或胚胎发育也没有毒性。

除了考虑促性腺激素的剂量外，在外源性促性腺激素方案中加入LH和hCG对优化卵巢刺激的相关性近年来也引起了人们的关注。

历史上，基于两细胞-两促性腺激素学说，FSH和LH都被认为与自然周期中的最佳卵泡生长有关。虽然FSH是通过上调优势卵泡颗粒细胞中芳香化酶的表达而调节卵泡招募、卵泡形成和雌二醇产生的主要调节因子，但LH为后续的雌二醇芳香化提供了局部雄激素环境。虽然LH对卵巢类固醇激素生成至关重要，但对于卵巢储备充足、接受卵巢刺激的女性，在促性腺激素方案中加入LH或hCG（具有先天LH样活性）的价值有限。

然而，当在重组人FSH中添加LH活性时，活产率会有所提高。有趣的是，在单用FSH方案中，孕酮水平过早增加的可能性略高，这一现象与临床相关，当计划进行新鲜胚胎移植时，可以通过在促性腺激素方案中添加LH来缓解。

总之，现有数据表明，除了剂量，IVF计划中促性腺激素不同组合的优点也值得考虑；在卵巢刺激方案中加入LH以及与FSH相关的LH剂量可能优化周期，至少在某些方面是这样。

考虑到潜在的严重卵巢过度刺激综合征几乎可以通过促性腺激素释放激素激动剂扳机和选择性胚胎冷冻保存等策略来完全预防，正常到高反应者的促性腺激素剂量限制已经变得不那么值得关注。然而，高剂量促性腺激素的使用在预测的低反应者中是有争议的，无论剂量如何，这类患者卵母细胞数量都是有限的，因此，支持高剂量促性腺激素在低反应人群中无效的论点。

在这篇综述中，我们总结了促性腺激素剂量与IVF结局相关性的进展。对于新鲜胚胎移植，更少确实可能会更多。然而，在考虑到安全性和生物指标（如患者年龄、体重指数、不孕病因和卵巢储备）的前提下，卵巢储备正常的女性计划实施选择性胚胎冷冻（有或无PGT-A）联合后续FET，通过高剂量促性腺激素控制卵巢刺激，确实会增加卵母细胞产量和提高累积活产率。2023年伊始，确定促性腺激素给药方案的指导原则就是在最大限度累积活产率的前提下，优化卵巢刺激方案，谨慎选择单胚胎移植和胚胎冷冻保存，在后续FET周期获得成功。

文章来源：Follicle-stimulating hormone (and luteinizing hormone) in ovarian stimulation: Does the dose matter for cycle success?Kuokkanen, Satu et al.Fertility and Sterility, Volume 119, Issue 2, 166 - 169