Human reproduction update：妊娠相关疾病的纳米治疗——生殖医学领域的下一颗新星！

纳米治疗技术涉及到了分子结构水平工程。纳米医学和纳米传送系统以受控方式将药物递送至靶位点或靶器官，从而在得到最大化的治疗功效同时将治疗的脱靶效应降到最低。 在生殖和妇产科相关疾病的治疗过程中，人们往往担心纳米治疗会影响到配子、胚胎的发育，或对女性生殖器官产生不利影响，因而限制了纳米治疗技术在生殖及妇产领域的应用。近日，国际顶尖生殖医学杂志Human Reproduction Update概述了当前纳米医学技术在生殖及妇产科领域应用中的现状、安全性以及未来的发展方向和存在的挑战。

该研究主要探讨了纳米医学治疗在早期妊娠异常疾病（异位妊娠和妊娠滋养细胞疾病）和产科并发症（子痫前期、胎儿生长受限、早产）以及特定纳米颗粒对配子、胚胎和胎儿的安全性。纳米技术涉及在分子水平小于100 nm的分子结构的操纵和工程改造，由于纳米粒子的大小类似于蛋白质和细胞内结构，因此它们能够利用现有的细胞机制来促进细胞的相关功能。

纳米粒子治疗生殖及妊娠相关疾病的机理

纳米颗粒具有相对较大的表面积与体积之比，从而可以对其物理和化学性质进行设计，并使其表面涂有其他靶向治疗分子。在生殖疾病的治疗中，由于有机纳米颗粒的生物相容性和可生物降解性，因此更加关注有机纳米颗粒的使用。纳米颗粒可以选择性地靶向孕妇、胎盘或胎儿病变器官或组织，从而降低了全身性药物治疗对胎儿产生的风险，通过低的血药浓度达到相同的生物学作用，从而减少所需剂量，降低了母胎所面临的潜在不良副作用。包被在纳米粒子中的药物会阻止药物在母体肝脏中的代谢，并限制了非靶向目标细胞的摄取，将原本可能在母体循环过程中清除的药物直接输送到胎盘，例如通过siRNA治疗胎盘源性疾病。

用于治疗生殖相关疾病的纳米颗粒

纳米颗粒治疗不孕不育疾病

纳米颗粒可潜在用于治疗的不孕不育性疾病主要包括影响女性生育力的疾病（如子宫肌瘤、子宫内膜异位症）、胚子及胚胎疾病、男性因素致使不育的疾病。

1.治疗子宫肌瘤

子宫肌瘤是较为常见的影响育龄期女性不孕的因素之一，普通的药物治疗只能控制暂时控制病情的进展，外科手术治疗则可能损伤子宫结构，甚至导致孕期子宫破裂、胎盘植入等并发症的发生风险增高。细胞外基质的重塑和积累被认为是子宫平滑肌瘤发病的主要机制之一， Jiang和Bischof使用子宫平滑肌瘤的雌性小鼠模型证明，使用聚乙二醇化的金核纳米颗粒递送TNF-α可以延迟冷冻手术后的肿瘤生长。

2.治疗子宫内膜异位症

子宫内膜异位是子宫内膜功能层的碎片粘附并持续存在于腹膜腔中的一种病理状状。纳米粒子疗法可用于子宫内膜异位症的手术替代治疗选择。氧化铈纳米粒子作为一种有效的自由基清除剂，可以通过减少氧化应激和抑制血管生成来治疗子宫内膜异位症。

3.在配子及胚胎中的治疗

在辅助生殖技术中，对配子的体外处理可能会引起卵母细胞的氧化应激或通过DNA片段化和氧化对精子造成损害。体外成熟的卵母细胞对外源物质的吸收有抵抗力，但可以利用靶向的纳米颗粒将外源分子递送至卵母细胞。目前有关纳米治疗胚子及胚胎疾病仍处在基础研究阶段。

4.男性不育性因素的纳米疗法

通过使用纳米颗粒可以改善不育男性精液中健康精子的比例。精液的冷冻保存会增加氧化应激并降低精子的受精能力，而氧化铈（CeO2）纳米颗粒能够存储氧气并充当活性氧（ROS）清除剂。

纳米颗粒治疗妊娠早期疾病

纳米颗粒在妊娠早期疾病中的应用主要为妊娠早期的滋养细胞生长及发育异常的疾病，诸如异位妊娠及妊娠滋养细胞疾病。异位妊娠的传统治疗方法以手术切除和注射甲氨蝶呤药物治疗为主，但这两种方法在不同程度上都可能对患者的再生育能力造成影响。甲氨蝶呤作为化疗药物，不仅会产生严重的毒副作用，而且还存在较高的失败率。在妊娠滋养细胞疾病化疗过程中同样也存在因为用药不足或用药过量导致的疗效欠佳以及毒副反应较重的问题。研究人员在JEG-3（绒毛膜癌细胞）异种移植物的鼠模型中发现，与未纳米靶向包被的裸阿霉素相比，靶向治疗的效果更好，毒副作用更低。这表明纳米颗粒递送疗法可能是异位妊娠及妊娠滋养细胞疾病治疗的新途径。

纳米颗粒治疗妊娠晚期疾病

纳米颗粒在妊娠晚期疾病中的应用主要包括胎儿生长受限、子痫前期、早产等孕晚期并发症。纳米颗粒对上述疾病的治疗主要通过胎盘的辅助下来完成。胎盘与实体肿瘤有许多共同的特征，诸如迅速增殖、产生多种激素等。因此，从纳米颗粒在肿瘤靶向治疗中的应用延伸到妊娠晚期胎盘源性并发症的应用。纳米粒子与胎盘相互作用的方式取决于其预期的作用。它们可以被设计成易于穿过以进入胎儿循环，或者被设计成防止穿过并保留在母体内，以便在最大程度地降低对母体的剂量的同时最小化对胎儿的生长发育产生影响。

1.胎儿生长受限

胎儿生长受限与胎盘功能受损密切相关，增强胎盘功能的纳米治疗技术包括靶向胎盘生长因子（PlGF）途径注射以增加胎盘末端绒毛的数量以及可利用的表面积进行营养和氧气摄入或刺激哺乳动物雷帕霉素途径的靶点以增加营养转运蛋白。动物实验发现，结合iRGD脂质体纳米颗粒包装胰岛素样生长因子2（IGF-2）并注入怀孕小鼠体内后，胎儿生长受限的小鼠模型中胎鼠的体重得到了明显的改善。这表明功能异常的胎盘可经纳米颗粒靶向治疗以挽救生长受限表型。

2.子痫前期

子痫前期的发生与慢性胎盘缺血和缺氧密切相关，且胎盘分泌sFlt1的水平较高。对于子痫前期的治疗，可以将纳米颗粒设计为直接靶向胎盘表面层的合体滋养层细胞。siRNA-sFlt1纳米粒子能够显着减少滋养层细胞系中sFlt1的分泌，并降低子痫前期大鼠模型中循环sFlt1水平，改善疾病预后。

纳米颗粒经过胎盘母胎界面的途径

3.早产

早产的发生与多种病因导致的子宫过度收缩有关，目前可用的降低子宫收缩力和有效治疗早产的药物有限，纳米颗粒靶向药物对子宫肌层或胎盘的递送可能为治疗提供新的途径。吲哚美辛主要通过减少子宫前列腺素的产生减少子宫收缩并延长妊娠时间起到安胎作用。但由于其可自由地穿过胎盘，并可能引起严重的胎儿不良反应，因而使其应用受到限制。包被在纳米颗粒中的吲哚美辛靶向子宫肌层可以显著降低胎儿摄入量，降低毒副作用。

这篇综述重点介绍了靶向纳米颗粒输送系统如何克服当前传统治疗方案的某些局限性。靶向特定部位的纳米颗粒可能为治疗影响生育力的妇科并发症（例如子宫内膜异位症和子宫肌瘤）提供非侵入性选择，并可能对胚胎或配子进行早期遗传修饰。尽管在纳米药物的靶向递送和诊断新方法方面取得了最新进展，但该技术仍处于开发的早期阶段，在广泛应用的临床之前需要更多的动物实验和临床试验来验证其安全性。

文献来源：

Pritchard N, Kaitu'u-Lino T, Harris L, et al.Nanoparticles in pregnancy: the next frontier in reproductive therapeutics.[J]. Hum Reprod Update.2020 Dec 06.