Science：出生前的突变可能妨碍心脏和神经系统发育
2015-12-08 佚名 生物谷
科学家们已经确定为什么有些出生时存在心脏缺陷的孩子也经常会有发育障碍，比如语言或肌肉协调方面的问题。这项研究由霍华德休斯医学研究所（Howard Hughes Medical Institute）研究人员Richard Lifton（耶鲁大学）和Christine Seidman（哈佛医学院）以及他们小儿心脏遗传学联盟（Pediatric Cardiac Genetics Consortium）的
科学家们已经确定为什么有些出生时存在心脏缺陷的孩子也经常会有发育障碍，比如语言或肌肉协调方面的问题。这项研究由霍华德休斯医学研究所（Howard Hughes Medical Institute）研究人员Richard Lifton（耶鲁大学）和Christine Seidman（哈佛医学院）以及他们小儿心脏遗传学联盟（Pediatric Cardiac Genetics Consortium）的同事们共同领导，表明这些孩子在发育非常早期所积累的突变会损害对心脏和大脑形成至关重要的基因。
大约百分之一的新生儿患有先天性心脏病，心脏存在结构性缺陷，比如瓣膜畸形或主要血管之间异常连接，影响血液循环。通过手术和微创介入，医生现在能够纠正这些在30年前会夺去许多孩子生命的缺陷。“这些孩子不仅活了下来，而且长大成人”Seidman说道。这项研究2015年12月3日发表于《科学（Science）》期刊。
虽然这些孩子存活了下来，但他们不一定健康。先天性心脏病患儿容易出现其他内部和外部异常。此外，他们经常表现出学习障碍、语言困难。这些问题和其他迹象表明，患儿的大脑或神经系统的其他部分没有良好地发育。“我们知道，问题不仅仅局限于心脏”Seidman说道。
研究人员已经提出若干假设来解释为什么先天性心脏病经常伴随其他类型的发育问题。由于大脑和心脏在胚胎中于同一时间形成，有缺陷的心脏可能无法供应大脑所需的氧气和营养。另外，纠正心脏异常的手术也可能造成应激压力，损害患儿神经系统的发育。
Lifton、Seidman及其同事们测试了不同的可能性——缺陷是由出生前出现的新突变所造成的。大部分人会积累这些突变，通常是无害的，但有时会损害重要基因。为了确定这些新型突变是否会导致先天性心脏病，研究人员对1213名患儿及其父母进行了基因测序。如果患儿携带父母所没有的特定突变，则研究人员认为这是一个新的突变，然后确定那些可能使产生自特定基因的蛋白质丧失功能或改变其功能的有害突变。
与其他孩子相比，有害基因在先天性心脏病患儿中更为常见，比率为1.4倍。研究人员发现，这些突变会影响一些重要目标。它们普遍存在于在心脏发育中表现活跃的基因之中，包括7个之前研究表明与先天性心脏病相关的基因。
根据功能对突变基因进行排序，研究人员发现，某些类别的基因更容易表现出损伤。其中之一是染色质-修饰基因（chromatin-modifying genes）。这些基因产生蛋白质改变DNA螺旋的紧密程度，帮助确定一个基因是否活跃或不活跃。因此，这些分子中的突变可能阻止发育过程中基因在正确时间的开启或关闭，导致心脏缺陷。
为了判断他们发现的突变是否会影响大脑发育，研究人员对存在神经发育问题和/或身体异常的先天性心脏病患儿进行了分析。这些孩子中，在心脏发育过程表现活跃的基因中的突变，比研究人员预期的更常见，表明DNA改变会造成多种不良影响。研究人员还发现，先天性心脏病患儿携带大量在大脑发育过程中表现活跃的基因中的突变。
虽然几乎所有人都会获得至少一个基因中的新突变，但先天性心脏病患儿“运气不好，因为这些新的突变会影响心脏和大脑发育所必需的基因”Seidman说道。但这项研究可能为这些孩子带来好运。“我们之前无法着眼于先天性心脏病患儿，去了解他们是否面临发育迟缓的风险”Seidman说道。研究结果开辟了使用DNA测试来识别这些孩子的可能性，了解谁可能从学校或其他早期措施更多的帮助中获益，从而帮助他们克服神经发育障碍。
原始出处：
Jason Homsy, Samir Zaidi,et al.De novo mutations in congenital heart disease with neurodevelopmental and other congenital anomalies.Science.Dec 4,2015
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