Cell：跨界达人卢冠达解决困扰免疫治疗的两大难题
2017-10-23 佚名 生物探索
为了生存，癌细胞似乎动用了一切手段和办法。日前，发表在Science杂志上的一篇新论文中，来自哈佛医学院的科学家们证实，一种被称为“氨”的细胞代谢废弃副产物能够被癌细胞巧妙地重新利用，帮助其生长。研究者们认为，这项成果有望帮助设计新的抗癌疗法。
“如果能以正确的方式刺激免疫系统，就可以让它识别癌症。”——麻省理工学院生物工程和电气工程与计算机科学的副教授，合成生物学小组的负责人卢冠达（Timothy Lu）博士这样说道。
卢冠达是一位科研新星，也是一位同时掌握着计算机技术、遗传学技能和临床知识的“跨界达人”。近期，他带领团队设计合成了一个免疫基因线路的平台，并通过它证明可以使免疫刺激在肿瘤中特异表达，且不会造成其他不良影响。
此前，免疫疗法虽被广泛认为在对抗多种癌症方面具有相当大的潜力。然而，尽管在一些临床试验中取得了成功，但仍然受到肿瘤特异性抗原缺乏的限制，没有合适的肿瘤特异性抗原，免疫系统对特定类型癌症就无法起反应。另外，对全身进行系统性治疗时带来的一些毒性，是另一个障碍。
基因线路的巧妙设计
合成生物学就是以人工手段制造生物系统，让它们像电子线路一样运行，使细胞或生物体具有特定的新功能。人工合成的基因线路导入人体细胞可以用于各种疾病的治疗。
卢冠达的团队用合成生物学的方法建立了一个DNA基因线路，用来区分癌细胞与非肿瘤细胞。该基因线路可以根据不同的肿瘤类型定制，是基于电子学中的与门（AND gate）。当两个输入端存在时，与门会接通该线路。
基因线路的流程
癌细胞与正常细胞的基因表达谱是不同的。因此，研究人员开发出了仅限于在癌细胞中工作的合成启动子。该线路通过病毒传递到受感染区域的细胞。合成的启动子被设计成能与某些在肿瘤细胞中有活性的蛋白结合，导致启动子打开。
只有当这些癌症启动子中有两个被激活时，基因线路本身才能启动。这使得该基因线路比现有的治疗方法更精确地靶向肿瘤，因为它需要两个癌症特异性信号在反应前存在。
多方式特异靶向肿瘤细胞
一旦被激活，该基因线路直接表达引导免疫系统靶向肿瘤细胞的蛋白，包括引导T细胞杀死癌细胞的表面T细胞的结合子（surfaceT cell engagers）。另外，还表达了一种检查点抑制剂，用于释放T细胞活性的刹车。
基因线路的输出还包括细胞因子和趋化因子。之所以设计这么多输出是打算运用组合疗法，使用不同但互补的治疗方法来联合增强免疫应答。因为如果一种免疫治疗是用来敲除由肿瘤产生的抑制信号的，肿瘤会上调第二信号响应这种处理，另一种治疗就可以靶向这一第二信号。
该线路在肿瘤细胞选择性地激活
这个设计的核心观念是：有必要在肿瘤局部制定更加具体、有针对性的免疫疗法，而不是试图对整个身体系统性治疗。其次，要从一个单一疗法转向多种免疫疗法，因此能够以多个不同的方式刺激免疫系统。
体外实验证明其广泛治疗用途
当研究人员在体外实验中测试这种基因线路，发现能够检测出卵巢癌细胞和正常的卵巢细胞以及其它细胞类型的区别。然后，又对植入卵巢癌细胞的小鼠进行了实验，结果表明，可以触发T细胞寻找并杀死癌细胞，而不会伤害周围的其它细胞。
更为重要的是，研究人员发现该基因线路还可以很容易地转化为靶向其它癌细胞。卢博士说：“我们发现了乳腺癌选择性的启动子，当这些基因被编码到该线路中时，它将靶向乳腺癌细胞，而不是其它类型的细胞。”
基于此，研究人员希望能使用该系统针对其它疾病，如类风湿关节炎，炎症性肠道疾病和其它自身免疫性疾病。眼下，他们正计划在一系列癌症模型中对该基因线路进行更全面的测试。此外，还致力于开发一种基因线路的递送系统，既灵活又易于制造和使用。
原始出处：
Lior Nissim， Ming-Ru Wu， Erez Pery， et al. Synthetic RNA-Based Immunomodulatory Gene Circuits for Cancer Immunotherapy. Cell， 2017. DOI： http：//dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.09.049.
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